在美国，每年被诊断为肺癌的170,000个新的案例中非小细胞肺癌（NSCLC）大约占到了80%。大多数肺癌病人都患有晚期、不可切除或转移性疾病，其中大约有15%预计只能活5年[1]。
化学治疗依然是晚期/转移NSCLC的主要治疗方法。最近的一个包含2714个病人、16个临床实验的荟萃分析（meta-analysis）就化疗与最佳维持疗法进行比较，揭示了化疗在改善生存率上的绝对优势[2]。但在现有的化疗药物中，由于耐药性的产生限制了药物的使用。因此，如何采取针对性的策略，寻找新型抗NSCLC的药物是一项极为重要的课题。
表皮生长因子受体（EGFR）在大多数的NSCLC中都过度表达，在肿瘤增殖、生存、转移和血管发生中都发挥着重要的激活效应[3]。抑制EGFR信号通路因此成为NSCLC的关键治疗靶点。阻断EGFR的策略包括酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、反义药物和配挂毒素。在这些治疗方法中，只有酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体实现了临床开发[1]。
酪氨酸激酶抑制剂是可以与EGFR细胞内的酪氨酸激酶区域的ATP口袋结合的小分子，抑制EGFR的磷酸化和激活以及下游信号通路[4]。化疗作为疾病晚期的主要治疗方法，只有吉非替尼[5]和埃罗替尼（erlotinib）具有治疗转移性非小细胞肺癌的前景，其他的方法都收效甚微[6]。但是这两种药物却能激活EGFR激酶区域的突变。
一、苯胺嘧啶类化合物
Wenjun Zhou等人以EGFR T790M为特异性靶标对不可逆的激酶抑制剂库进行筛选鉴定了一种共价的苯胺嘧啶类EGFR抑制剂。这些化合物与苯胺喹唑啉类EGFR抑制剂相比，在体外抗EGFR T790M的活性要强30-100倍，而抗WT EGFR的活性要弱100倍。它们在EGFR T790M驱动的肺癌小鼠模型中也同样有效。共同析晶研究揭示了这种药物的活性提高和变异选择性的结构基础。这种变异选择性的不可逆EGFR激酶抑制剂可能在临床上比苯胺喹唑啉类抑制剂更有效、有更好的耐受性[8]。
Wenjun Zhou等人经过筛选确定了3个结构相似的苯胺嘧啶化合物（WZ3146、WZ4002、WZ8040），与临床阶段的抑制剂如HKI-272相比对PC9GR细胞的IC50要低300多倍,其结构见Fig. 1。其中WZ4002的活性最好。
为了更好的理解WZ4002对EGFR T790M和WT EGFR的选择性及其药效， WZ-4002和EGFR T790M的复合物的晶体结构：化合物和酶的ATP口袋结合，与Cys 797形成共价键。正如预期的基于相关的嘧啶衍生的抑制剂与CDK2、JNK1和FAK的共同结构，WZ4002的苯胺嘧啶母核与铰链残基Met793相互
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