雌激素受体激活剂的筛选及与糖尿病关系的初步研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、拟研究的问题

糖尿病是世界范围内最常见的内分泌性疾病之一,其死亡率在发达国家仅次于心血管疾病、恶性肿瘤,成为第三位致死病因疾病。胰岛素虽然是人类发现的有效降糖药物,但它只能缓解患者血糖的升高,并不能达到完全治愈的目的。天然抗糖尿病药物以其毒副作用小和不易产生耐药性普遍受到医学界的关注,西方发达国家正在加快天然药物开发,不断有源于天然产物的新药问世。另有国外报道指出，雌激素受体（ER）激动剂应该被认为是新的目标糖尿病的治疗。赫志奇[1]等研究发现女贞子对正常小鼠及由肾上腺素、四氧嘧啶、葡萄糖引起的小鼠血糖的升高均有明显的对抗作用。故，猜测在二至丸（女贞子、墨旱莲组成）中存在雌激素受体激动剂。

二、研究手段

通过分子对接，找到二至丸中的雌激素受体激动剂

通过动物实验，验证所找到的雌激素受体激动剂能对糖尿病模型大鼠有降糖作用

三、文献综述

随着社会的进步和发展,糖尿病的发病率日趋增高,其中以2型糖尿病(T2DM)患者占绝大多数(90%~95%)。T2DM是一种终身存在并缓慢进展的疾病,其发病过程是正常糖耐量糖调节受损2型糖尿病,发病的中心环节是胰岛素抵抗和胰岛细胞功能缺陷。胰岛素抵抗贯穿在T2DM的发生、发展的始终,细胞功能缺陷是其发病的必要条件。既往二者在T2DM发病过程中哪一个是始动因素并不十分明了,目前一般认为在IR的基础上,由于遗传及环境因素作用出现的胰岛B细胞功能进行性缺陷是导致T2DM发病的主要原因,并且,胰岛B细胞功能逐渐减退也是糖尿病病情进展的主要原因之一。

越来越多的证据显示[2]，雌激素可能影响T2DM的发生。临床发现，更年期妇女卵巢功能减弱，雌激素水平急剧下降，进行雌激素替代疗法能减轻更年期妇女的糖耐量下降和胰岛素抵抗，降低血脂和血糖，改善胰岛素代谢，减少T2DM及其并发症的发生率，说明雌激素有利于治疗T2DM。动物研究则显示，雌激素存在类似胰岛素效应，并提高机体对胰岛素的敏感性，能减轻胰岛素抵抗，降低血糖，提高胰岛beta细胞数量和功能，降低糖尿病的发生率，改善肥胖体形，改善肾病和心功能不全等并发症。总之，雌激素具有抗糖尿病的效应。雌激素主要通过它的受体来介导其各种效应。雌激素受体(ER)广泛存在于胰岛beta细胞、骨骼肌和心肌、脂肪组织等与T2DM发病机制相关的重要部位，这些组织细胞中ER的数量或结构异常，可能导致雌激素效应的异常，从而可能影响T2DM的发生。ER基因转录的效率和正常的表达与ER的数量和结构直接相关，如果ER基因发生突变，改变了受体的转录和表达，可能将影响ER介导的与T2DM发病相关的某些效应。

有文献指出，已经发现一类雌激素受体激动剂，是一类促胰岛素分子并有抗糖尿病的效果。同时还指出对于鼠和人类上的胰岛，它都能促进胰岛素的分泌的。所以，我们希望找到这一类ER的激动剂，从新的方向给糖尿病患者带来新的希望。