基于二芳基脲结构的新型不可逆酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及构效关系研究文献综述

一、选题背景

恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病之一，抗肿瘤药物在肿瘤的临床治疗中发挥着重要作用，随着分子生物学、分子肿瘤学和分子药理学的迅速发展，抗肿瘤药物的研究正在从传统的细胞毒药物向针对肿瘤特定靶分子和具有特异性分子机制的新型抗肿瘤药物的方向发展。

1.1 蛋白酪氨酸激酶是抗肿瘤药物的重要靶点

在各种分子靶点中,蛋白酪氨酸激酶(PTK)是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物作用靶点。酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，能催化ATP 上的磷酸基团转移到许多重要的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化。激酶调节的蛋白质磷酸化是通过信号转导调节酶活性的重要机制，酪氨酸激酶在细胞内的信号转导中起着十分重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。酪氨酸激酶功能的失调会导致其下游信号途径激活，引起细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤形成。此外酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭与转移、肿瘤新生血管的生成等密切相关.¹

蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体酪氨酸激酶（RTPK)²。受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体相结合的细胞外结构域、一个跨膜区及一个可以选择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域。包括血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)家族以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族等；非受体型包括11大家族，如SRC, ABL, JAK, FAK等，以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发已成为国际上药物研究开发的热点之一。

1.2 不可逆酪氨酸激酶小分子抑制剂发展前景广阔

酪氨酸激酶的抑制剂主要有两类：一类是主要作用在激酶的胞外区，通过和内源性配体竞争性结合受体膜外区阻断信号传导，主要包括单克隆抗体、抗体片段等；另一类是选择性抑制细胞内酪氨酸激酶活性区，设计小分子ATP或底物类似物，同ATP或底物竞争性结合受体酶，抑制酶的催化活性和酪氨酸的自磷酸化，阻止下游的信号转导，目前ATP竞争性抑制剂研究较活跃。肿瘤是一种复杂的疾病，其生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路，这使得仅作用于一个靶点的抑制剂不能完全杀灭肿瘤细胞，多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤治疗和药物开发的新方向。近年来美国FDA先后批准了伊马替尼(Imatinib)、索拉非尼(Sorafenib)、苏尼替尼(Sunittinib)、拉帕替尼(Lapatinib)和达沙替尼(Dasatinib)等多靶点酪氨酸激酶上市³。

上述这些小分子酪氨酸激酶药物与靶标的结合是可逆的(reversible)，它们对癌细胞生长仅产生抑制效果，而无法有效地灭杀癌细胞；另一方面肿瘤细胞遗传的多变性(产生耐药性突变或其它信号系统的变异)，使这些小分子抑制剂的长期使用导致肿瘤的耐药；再加上激酶活性区域结构的同源性，且ATP浓度较大，可逆抑制剂必须要具备很高的抑制作用和专属性，因此可逆抑制剂在临床上的效果受到限制。

近几年不可逆(irreversible)药物（亦称共价键结合药物）的研究受到越来越多的关注，Juswinder Singh 和Russell C Petter 等于2011 年4 月份在NatureReview 上发表题为Theresurgence of covalent drugs 的文章增强了我们对共价键结合药物研究的信心⁴。共价键结合药物是指药物小分子与受体蛋白的某一结构片段通过反应形成共价键，这些共价键不同于受体与配体间形成的氢键、范德华力等，由于其较强的持久结合力，使受体与配体的结合成为固有的不可逆结合，因而使得小分子配体化合物的抑制活性进一步增强，可以在较低浓度下选择性抑制激酶，对于要求对靶标有较高占有率的疾病如肿瘤尤其适用。由于共价键结合药物与靶标的结合主要是通过形成共价键，分子间作用的贡献较小，所以该类先导化合物在优化设计上不需要像非共价化合物一样过多增加分子量、亲水性、氢键等，因此结构优化时较为容易⁵。最近Nakayama 等人通过研究表明任何抑制剂给药剂量小于10 毫克/公斤均不会产生特异毒性⁶，这说明经过合理设计的共价抑制剂也会有足够的安全性。另外经过放射性或荧光等手段标记的共价抑制剂还可作为分子探针，通过与酶中特定位点的共价结合用于药理学研究中⁷。