pHLIP修饰的脂质体脑胶质瘤靶向性验证文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 研究背景及意义

1.1 脑胶质瘤治疗现状

脑胶质瘤是一种起源于脑部神经胶质细胞的最常见颅内肿瘤，约占所有颅内肿瘤的50%。据报道，中国脑胶质瘤年发病率为3-6人/10万人，年死亡人数达3万人。目前，手术、放射性治疗和化学药物治疗是治疗脑胶质瘤的主要手段。由于肿瘤组织常呈浸润性生长，边界与正常组织难以区分，手术并不能较好的治愈脑胶质瘤。另外有研究发现，虽然在脑胶质瘤后期BBB部分被破坏，但在早期胶质瘤和远离原发灶的浸润部位BBB仍保持完整，使得100%大分子及基因药物和98%小分子药物通过常规静脉给药难以进入脑组织，故而BBB的存在严重限制了脑恶性胶质瘤的治疗。此外，当前所采用的抗肿瘤药物还存在一个普遍的问题：在杀死肿瘤细胞的同时往往也杀死了正常细胞，导致严重毒副作用。故目前临床上治疗脑胶质瘤主要应用侵入式的治疗手段，如间质化疗、脑部埋植药物和脑内注射等方式，给病人带来极大痛苦。因此为了降低毒副作用，提高患者生活质量，本实验设计构建新型的脑靶向递药系统。

1.2脑靶向递药方式的研究进展

脑靶向递药的首要问题是如何跨过血脑屏障（BBB），目前主要通过以下几种方式：

（1）受体介导的脑靶向递药。已发现脑毛细血管内皮细胞上存在着如：转铁蛋白受体[1]、低密度脂蛋白受体[2]、胰岛素受体[3]、N-乙酰胆碱受体[4]、清道夫受体[5]、白喉毒素受体[6]等多种受体。以上述受体的配体或抗体作为靶向分子，可构建具有较好脑靶向效果的递药系统。

（2）吸附介导的脑靶向递药。主要利用正电荷配体和BBB上负电荷细胞膜之间（包括腔面侧的唾液酸和基膜侧的硫酸肝素）的静电作用实现脑内药物的递释。多种蛋白或肽类可以通过这一方式跨过血脑屏障，如阳离子化蛋白和穿膜肽[7]等。

（3）转运体介导的脑靶向递药。组成血脑屏障的毛细血管上皮细胞有很多与营养物质转运相关的转运体，包括转运氨基酸、单羧酸、有机阳离子、己糖、核苷酸、肽类等的载体，这些载体的转运方向大都是由血液向脑组织，利用这些载体设计新型给药系统能够达到脑靶向的目的。除此之外 BBB上还有一类外流性转运蛋白，如P-糖蛋白，它是一类ATP依赖式药物外排泵，如能抑制其相对活性也能达到药物在脑组织中富集的要求。

（4）细胞介导的脑靶向递药。当脑部有炎症时，大量白细胞穿过血脑屏障聚集在炎症部位。再加上巨噬细胞，单核细胞/中性白细胞均为吞噬细胞，可以吞噬纳米粒子等，随后又将药物或者胶体材料释放出来。综合以上两点可以将白细胞作为特洛伊木马[8]，载药后靶向病灶。与其他转运方式相比，目前有关细胞介导的研究并不多，但也有报道。