年产30吨化学原料药盐酸芦氟沙星车间的工程设计文献综述

毕业设计开题报告 题目：年产30t化学原料药盐酸芦氟沙星车间的工程设计 1、课题名称 年产30t化学原料药盐酸芦氟沙星车间的工程设计 2、药物概述 别名：如氟沙星； 化学名：9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸； 分子式：C17H18FN3O3S，分子量：363.407； 类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，m.p.300-301℃，在氢氧化钠溶液中易溶，在水或乙醇中微溶； 药理作用：本品为长效喹诺酮类抗菌药，其抗菌作用机制与其它氟喹诺酮类抗菌药一样，通过抑制细菌的DNA螺旋酶，使细菌的DNA合成受阻而起杀菌作用。对大部分呼吸道及泌尿道的革兰氏阳性及革兰氏阴性需氧菌均有很好的抗菌活性。在血浆中的半衰期长达35h~40h。 适应症：适用于肺炎、急慢性支气管炎、急性扁桃体炎、急性咽喉炎、急性膀胱炎、急慢性肾盂肾炎、前列腺炎、急性菌痢、感染性腹泻等。 注意事项：可能引起胃肠道反应，如消化不良、恶心等；神经系统反应，包括神经过敏、头痛、头晕、失眠、震颤及疲劳，可引起过敏反应，影响机体的反应机敏性。 3、实验目的及意义 目的是针对化学原料药盐酸芦氟沙星的生产车间进行工程设计，以达到提高盐酸芦氟沙星原料药成品的质量，降低生产成本，提高盐酸芦氟沙星生产效益。 4、工艺原理及路线设计 4.1、3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯的制备 4.1.1工艺原理 2,3,4-三氟硝基苯与2-巯基乙醇缩合即得3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯。 4.1.2工艺流程及过程 向反应釜中加入适量的无水乙醇，启动搅拌器，依次加入2,3,4-三氟硝基苯和2-巯基乙醇，通入冰盐水冷却。当釜内料液温度降至00C时，缓缓滴加三乙胺溶液，控制料液温度为0℃，搅拌反应1h后，TLC检查至反应完全(展开剂CH2Cl2：EtOAc=9:1)。将料液抽入蒸馏釜，减压蒸出溶剂后，加入适量水，用氯仿提取三次。油层用无水硫酸钠干燥，再减压蒸出溶剂后得黄色油状物，即得3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯(10-30)粗品，可直接用于下步反应。 4.1.3反应条件及影响因素 2,3,4-三氟硝基苯很容易发生苯环上的亲核取代反应，硝基的邻、对位均易受到亲核试剂的进攻而被取代。为了获得邻位取代产物，反应需在低温下进行，温度太高，会使副产物增加，导致收率下降。此外，反应时间也要适中，以减少副产物的生成。 4.2、3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺的制备 4.2.1工艺原理 采用铁粉-氯化铵还原法，将3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯还原成3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺，收率可达90%以上。 4.2.2工艺流程及过程 将水、乙醇、氯化铵、铁粉及少量稀盐酸加入反应釜，启动搅拌器。升温至40℃，分批加入3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯粗品，控制反应温度为40℃~45℃，反应2h，用TLC检查至反应完全(展开剂CH2Cl2：EtOAc=9:1)。过滤，铁泥用适量乙醇洗三次。将滤液和洗液一并加入蒸馏釜，减压蒸出乙醇后，用氯仿提取三次，提取液经无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂得棕红色油状物，即3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺。 4.2.3反应条件及影响因素 3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯上的二个氟原子是吸电子基，使硝基氮原子的亲电性增强，易于被还原。一般用铁粉-氯化铵还原时，反应2h即可完成。由于工业铁粉的成分不同，还原活性也显著不同。一般含硅的铸铁粉或洁净、粒细、质软的灰铸铁粉效果较好，而熟铁粉、钢粉及化学纯铁粉效果较差。铁粉的颗粒大小对反应也有一定的影响。铁粉愈细，则比表面积愈大，反应愈快，但太细的铁粉会给产品的分离等后处理过程带来困难。工业生产中一般以60目~100目的铁粉为宜。 在还原反应开始前向反应器中加入适量的稀盐酸可使铁粉活化。此外，铁粉的相对密度较大，极易沉降，而还原反应在铁粉的表面上进行，因此，必须有良好的搅拌装置。目前生产中大多采用浆式搅拌器。 4.3、7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪的制备 4.3.1工艺原理 3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺经溴化、环合制得7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪。 4.3.2工艺流程及过程 向反应釜中加入40%的氢溴酸，启动搅拌器，加入3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺，升温至120℃，反应5h，用TLC检查至反应完全(展开剂C6H6：EtOAc=2:1)。反应结束后，减压蒸出氢溴酸，得3,4-二氟-2-(2-溴乙基)巯基苯胺氢溴酸盐。加入乙醇，升温至50℃~60℃，使3,4-二氟-2-(2-溴乙基)巯基苯胺氢溴酸盐完全溶解。用浓氢氧化钠溶液将溶液的pH值调为9，升温至70℃~75℃，反应2h。减压蒸出乙醇，用氯仿提取三次，提取液经无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂得棕黄色油状物，即7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪粗品，可直接用于下步反应。 4.3.3反应条件及影响因素 环合反应是分子内的亲核取代反应，氨基取代溴原子而成六元环，若体系呈酸性，则氨基会被质子化，不利于氨基的亲核进攻。因此溴化反应结束后，应尽量将过量的HBr蒸出，并用氢氧化钠溶液调节体系的pH值呈碱性，这样有利于氨基的亲核进攻。 4.4、9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸乙酯的制备 4.4.1工艺原理 7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)共热，脱去一分子乙醇，缩合得7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪基亚甲基丙二酸二乙酯，再脱醇环合得9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸乙酯。 4.4.2工艺流程及过程 将7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)加入反应釜，启动搅拌器，升温至140℃，反应2.5h后，加入环合剂多聚磷酸(PPA)，温度升至160℃，继续反应1.5h后降温至120℃。加入适量水，保持100℃继续反应1.5h后降温至400以下。过滤，用适量水洗涤固体，所得固体用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)重结晶，得白色针状晶体，即为9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸乙酯，熔点为248℃~250℃。 4.4.3反应条件及影响因素 乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)遇水易分解，因此，反应必须在无水条件下进行。 化合物的脱醇环合机理是苯环上的亲电取代反应，该反应的难易程度与芳环上的电子密度有关。由于苯环上的两个氟原子是强吸电子基，降低了苯环上的电子云密度，使反应较难发生。因此，环合反应须在较高的温度下进行。 4.5、9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯的制备 4.5.1工艺原理 9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸乙酯用HBF4作配合剂制得9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯。 4.5.2工艺流程及过程 向反应釜中加入40%的氟硼酸，启动搅拌器，加入9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸乙酯，升温至50℃左右反应2.5h，冷却反应物，并加入适量冰水。过滤，用适量冰水将固体洗至中性，所得固体用DMF和甲醇(5：2)重结晶，得棕色晶体，即9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯，熔点为305℃~307℃。 4.5.3反应条件及影响因素 HBF4中的硼原子有空轨道，能与富电子原子形成电荷转移络合物。除化合物的酯基外，其羰基亦有可能与硼原子络合。因此，为保证反应顺利进行，反应釜中的HBF4应过量。此外，产物不稳定，容易分解，故反应的温度不能太高。 4.6、盐酸芦氟沙星的制备 4.6.1工艺原理 9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯10位上的氟原子具有较强的活性，易与N-甲基哌嗪发生亲核取代反应，脱氟化氢缩合后再经水解、成盐得盐酸芦氟沙星。 4.6.2工艺流程及过程 将9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯、N-甲基哌嗪、三乙胺和DMF加入反应釜，搅拌混和，保持50℃~60℃反应3h，反应完毕，减压蒸出溶剂得黄绿色固体。向釜内加入适量的5%氢氧化钠溶液使固体充分溶解，过滤，滤液用稀盐酸调节pH值为7，有固体析出。过滤，所得固体用30%的乙醇重结晶得淡黄色固体，即盐酸芦氟沙星，熔点为300℃~301℃。 4.6.3反应条件及影响因素 通过形成氟硼酸酯螯合物使甲哌化反应得以在温和的条件下进行，产物中几乎不存在C9异构体。但反应温度不能太高，反应时间也不能太长，否则也会形成C9异构体。 5、本课题的任务、重点内容、实现途径 5.1、本课题的任务 本设计的设计依据及设计原则： 设计任务：产品名称：盐酸芦氟沙星原料药； 设计规模：30t/年；年工作日:300d 设计原则：按GMP要求进行车间设计，正确划分生产区域的洁净度级别，按工艺流程合理布置工艺设备。 5.2、本课题的重点内容 5.2.1工艺流程设计 (1) 编制物料及热量平衡计算书； (2) 绘制带控制点工艺流程图（要求体现控制方案）。 5.2.2、设备选型及设计 (1) 设备选型及设计——编制计算说明书，共用系统设备单元的配置说明，典型设备工艺设计；(2) 编制设备一览表。 5.2.3、车间设备布置设计 (1) 绘制车间设备平、立面布置图；(2) 绘制车间主管平面布置图；(3) 洁净区平面布局图；(4) 人流物流平面走向图。 5.2.4、设计说明书编制 编写《初步设计说明书》 5.3、本课题的实现途径 1、通过相关文献、互联网等对项目进行市场分析及产品的经济、社会效益进行分析。 2、厂区地址通过原料来源、辅助材料、产品运输等情况为依据进行选择，在查阅相关资料了解当地气候风向、燃料供应等设计布局，还可以利用CAD绘制车间整体布局二维图。 3、通过查阅参考文献、阅读书本或网上资源等，对生产盐酸芦氟沙星的工艺路线进行对比后选择确定工艺技术路线。 4、在利用公式计算后进行设备设计，选型可利用数据查表或选型软件进行选型。 5、通过计算与设备选型，根据工艺路线对车间进行设计，并绘制出工艺路线图，车间平面布局图，设备布置图，人流物流图等。 6、课程工作计划 1、第1-2周 完成学生选题、下达毕业设计任务书等工作。 2、第3-4周 学生应根据课题完成查阅中外文献、文献综述和开题报告。 3、第5-7周 学生应完成工艺流程示意图、物料衡算和热量衡算。 4、第8-10周 学生应完成工艺设备的设计或选型。 5、第11-13周 学生应完成毕业设计说明书、带控制点的工艺流程图、设备平面和立（剖）面布置图以及其他必要的图纸。 6、第14-15周 提交毕业设计说明书和图纸，并完成毕业设计评审、答辩等工作。 7、预期结果 年产60吨化学原料药盐酸芦氟沙星车间的工程设计生产车间设计说明书及图纸。 参考文献： [1] Cecchetti V,Fravolini A and Fringuelli R,et al. Quinolonecarboxylic Acids. 2. Synthesis and Antibacterial Evaluation of 7-Oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzothiazine- 6-carboxylic Acids. J Med Chem，1987，30：465~473 [2] Mediolanum Farmaceutici S.r.l. Pyridobenzothiazines. JP：60 208 987，1985-10-21 [3] Patrizia T，Luigi R P and Stefano M et al. Preparation of soluble antibacterially active organic salts of Pyridobenzothiazines. EP：252 352，1988-1-13 [4] 王尔华，朱雄，刘嵘. 盐酸芦氟沙星合成工艺研究. 中国药科大学学报，1997，28(1)： 5~8 [5] 王志祥，孙岳明. 活性氟化钾的生产工艺及其工业化. 无机盐工业，1997，(1)：29~31 [6] 王尔华，朱雄，刘嵘. 盐酸芦氟沙星中重要杂质盐酸氯芦沙星的分离、鉴定与合成. 中国药科大学学报，1996，27(3)：131~135