线粒体靶向酸响应纳米凝胶用于化疗药物共同递送与肿瘤联合靶向治疗文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 背景介绍：

肿瘤及癌症已经日益成为人类医疗的一类重要疾病，成为众多研究者致力于攻克的难关之一。化疗是癌症治疗的一种变体，包括应用一种或多种类型的小分子药物来消灭癌细胞，如烷基化剂、抗代谢物、蒽环类药物和拓扑异构酶抑制剂等。然而在临床治疗过程中发现，病人会对化疗药物产生耐药性。耐药性的发生仍旧是肿瘤及癌症治疗过程中的重要难关，因此，开发用于克服肿瘤耐药性的治疗策略是一条重要的研究路线。

构建纳米载体用于保护化疗药物，将一种或多种化疗药物运送至肿瘤组织以克服肿瘤耐药性是研究的一大热点。纳米凝胶是近年来的一种新型纳米载体，纳米凝胶是由物理或化学方法交联的水溶性聚合物制成的纳米级三维水凝胶。其结合了水凝胶和纳米材料特性，像水凝胶一样，它们具有高的含水量、可调节的化学和物理结构、良好的机械性能和生物相容性^[1]。

由于药物的功效经常被非特异性的细胞和组织的生物分布改变，另外一些药物会被机体快速代谢或从体内排出，所以对于运载药物纳米载体的需求是有效地靶向定位体内的病变区域。大量资料显示：pH响应型纳米凝胶已经在肿瘤靶向药物输送领域蓬勃发展,因为机体具有自然pH梯度，肿瘤组织微环境的pH值为6.5—7.2，肿瘤组织细胞中溶酶体隔间pH值为5.0—6.5，而正常组织的pH值在7.4左右^[2]。主要原因是快速增长的肿瘤中形成不规则的血管，导致营养和氧气的缺乏，从而使细胞向糖酵解代谢转变，导致肿瘤间质产生酸性代谢物。因此，pH响应系统必须对肿瘤细胞微环境中pH的细微变化做出灵敏的反应，pH响应药物释放策略已经被应用于不同的方法，来克服药物传递的各种障碍。

相对于正常细胞，癌细胞的线粒体结构和功能存在一些变化，例如线粒体跨膜电位相对正常细胞有所增加、线粒体三磷酸腺苷（ATP）生成能力受损和活性氧（ROS）生成异常增加等。这些差异的存在可能提供了优先靶向肿瘤细胞的生物学基础^[3]。例如线粒体跨膜电位的增加使一些线粒体靶向化合物能够优先累积在癌细胞线粒体位置，因此药物的线粒体靶向递送可能对增强肿瘤细胞选择性具有一定价值。

二、国内外研究状况

1. 在过去的几年中，pH响应纳米凝胶成为一大研究热点，因为它们在弱酸性pH条件下容易膨胀，从而触发药物释放。
2. 含氨基纳米凝胶

Baeʼ的团队合成了病毒样纳米凝胶(VM-nanogel)系统，由一个疏水核心（poly(L-histidine-co-phenylalanine)(poly(His32-co-Phe6))和以聚乙二醇为内壳，以牛血清白蛋白(BSA)为衣壳的双层亲水壳组成。纳米凝胶核在核内(pH 6.4)处的膨胀促进了DOX的释放，而纳米凝胶的膨胀结合多聚组氨酸的质子缓冲作用则促进了核内逃逸。负载DOX的VM-nanogels系统通过细胞内DOX的释放有效杀死A2780/AD细胞，并进一步向邻近的肿瘤细胞迁移，发挥其生物功能^[4]。

Gao等人开发了一种pH敏感性的纳米凝胶体系，该体系以间充质干细胞膜包覆的明胶为基础，用于高肿瘤靶向性的治疗。纳米凝胶表面的干细胞膜涂层促进了HeLa细胞的显著稳定性和肿瘤靶向性，随后体内发生pH响应促进DOX释放，在人类卵巢癌模型中显示出显著的抗肿瘤效果^[5]。

Khaled等人开发了交联阳离子聚(2-二乙基氨基乙基甲基丙烯酸酯)(PDEAEMA)屏蔽的混合二氧化硅纳米凝胶，用于细胞内传递siRNA。在酸性pH条件下，壳内叔胺的质子化促进了核内溶酶体逸出和siRNA的释放，同时也导致了原位人乳腺癌小鼠模型中CXCR4表达的有效沉默，这是由于对纳米凝胶的摄取和核内逸出进而D导致在肿瘤部位产生累积^[6]。