黄酮类结构3CL抑制剂中间体的合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

研究背景

2019年12月，一种新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的突然出现，导致了全球性的病毒性肺炎疫情。冠状病毒是一种正链单链的 RNA病毒，存在囊膜包被，因其外形如皇冠而得名，具有感染禽类和多种哺乳动物的能力，其中也包括人类^[1]。目前治疗COVID-19暂无特效药，临床仍以支持疗法为主，针对性的抗病毒药物急需发展。经报道，共约29 903个碱基组成了SARS-CoV-2的基因组，编码约9 860个氨基酸。此外，SARS-CoV-2与其他冠状病毒相比较，基因组序列与SARS-CoV有约80%相似度，与MERS-CoV有约为50%相似度^[2]，为抗SARS-CoV与MERS-CoV所进行的相关研究经验，可以对抗SARS-CoV-2产生很大帮助。

1．3CL蛋白酶(3C-like protease, 3CL^pro )

3CL蛋白酶是冠状病毒病毒复制繁殖的关键酶。SARS-CoV-2的复制酶是非结构蛋白，编码组成两种多聚蛋白pp1a和pp1ab。这些多聚蛋白被会病毒自身编码的两种蛋白酶3CLpro（3C样蛋白酶或主蛋白酶）和plpro（木瓜蛋白酶样蛋白酶）切割和转化^[3]。这两种蛋白质对病毒复制和控制宿主细胞反应至关重要。其中3CL蛋白酶负责水解病毒多聚蛋白C端的大多数位点, 在多聚蛋白的成熟过程中发挥主要作用。因此，抑制3CLpro的作用可有效地阻断病毒RNA的复制和转录，进而阻断病毒的增殖。经对比，SARS-CoV-2的3CL蛋白酶序列，与SARS-CoV和MERS-CoV的3CL蛋白酶序列同源性分别约为96%和50%^[4]，具有高度相似性。并且3CLpro的底物特异性在不同的冠状病毒中高度保守，这些发现表明3CL蛋白酶可以作为开发抑制增殖的抗冠状病毒药物的同源靶点^[5]。

2. SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制剂研究进展

由SARS-CoV-2引起的疫情暴发以来,研发有效的抗病毒药物一直是各国科学家的目标。目前报道的针对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的抑制剂主要是在前期开发的3CL蛋白酶抑制剂的基础上优化而来或是老药新用。从结构上3CL抑制剂可分为类肽类和非拟肽类。

2.1 肽类3CL蛋白酶抑制剂，

Liu Hong和他的团队^[6]在前期工作基础上, 基于SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的三维结构, 设计并合成了两个肽醛类抑制剂化合物1a和1b是针对SARS-CoV-2 3CLpro的新型抑制剂，其IC₅₀值分别为0.053 mM与0.040 mM，已证明它们对SARS-CoV-2 3CLpro具有良好的抑制活性。此外，体外抗病毒活性试验表明，这两种化合物都具有很强的抗SARS-CoV-2作用，EC₅₀值分别为0.53 mM和0.72 mM，1a和1b都具有良好的体内药动学特性和安全性，其中之一已在美国进入一期临床试验。