基于自由基过程的三氟甲基化反应探索文献综述

文 献 综 述

在有机分子中引入氟原子或三氟甲基基团后，会引起有机分子的物理和化学性质发生改变。芳香三氟甲基化合物是一类重要的含氟有机物，广泛应用于农药、医药、功能材料和染料中。传统的构建C-CF₃键的方法，一般需要过渡金属铜或者钯复合物的催化，使用特定的官能团作为活化基团。尽管近几年取得了很大的进展，但是仍然存在局限性:铜或者钯在药物合成中可能有残留;需要使用配体和大大过量的昂贵三氟甲基试剂:需要制备官能团化的前体化合物(卤代芳烃、芳基硼酸等)。因此，寻找更加温和、高效、经济以及环境友好的方法是目前此课题努力的方向。

三氟甲基的电负性和Cl原子(3.2)接近,体积大小和异丙基接近;当与过渡金属结合时,可发生消除反应失去氟原子,所以从某种程度上说CF₃更应该被当做一个官能团,而不是氢原子被取代的甲基基团^[1]。

C-F键键能高,使氟原子很难以F 或者氟自由基的形式离去,这样C-F键不容易断裂,阻断了含氟化合物正常的代谢循环,增强了有机氟化物的稳定性,使其在生物体内不易被代谢,从而増强了药效;另外,在药物特定部位引入氟原子,能选择性的阻止一些不希望的代谢途径,可以降低药物毒性。

三氟甲基的引入能改变底物的两亲性和渗透性^[2],三氟甲基是已知脂溶性最强的基团,它的pi;系数高于甲基和乙基。在药物设计中,在分子中引入三氟甲基,能使药物脂溶性增强,进而加大含氟化合物对膜和组织的穿透能力,进一步提高含氟药物在生物体内的传递和吸收速度^[3]。

通过C-H活化直接实现芳烃的三氟甲基化符合原子经济、高效等要求，近年来通过C-H活化构建C-CF₃键的报道分为以下几种:

一是在Pd或者Cu催化下通过氧化实现;铜催化三氟甲基化反应过程,一般认为是首先原位生成“CuCF₃”活性中间体^[15],然后该活性中间体再与卤代芳烃反应生成相应的三氟甲基化产物^[4]。

1968年,Kobayashi^[3]用化学计量的Cu粉为催化剂,实现了 CF₃I与碘代芳经的三氟甲基化,开启了 Cu催化三氟甲基化反应的序幕。一般认为CuCF₃为活性物质,人们采用不同的三氟甲基化试剂合成CuCF₃,进而与直代芳烃发生反应。后来,Vicic^[5]釆用配体稳定的CuCF₃,实现了催化循环,把Cu的量降为催化剂量,实现了真正意义上的铜催化三氟甲基化。由于Pd与CF₃配位后键很牢固,不宜还原消除,所以直到最近才有Pd催化的相关报道。

Pd催化的偶联反应历来是人们所研究和探讨的热点,尤其是在经典的Suzuki偶联反应中,但是用Pd催化制备三氟甲基化合物的研究尚在进行中,主要原因是在催化循环中,Pd-CF3键的键能太高,此过程不受热力学和动力学的影响,导致还原消除过程难以进行。在卤代芳烃的三氟甲基化研究中,之前发现引入空间位阻大的配体可以降低中间态Pd-CF3键的键能,有利于还原消除的顺利进行。此外,还有研究表明若在反应中加入强氧化剂,使Pd(II)-CF₃转化为Pd(IV)-CF₃,也能使还原消除过程顺利进行。

2006年,Grushin^[6]等选用大位阻的Xantphos做配体,利用空间效应得到三氟甲基化合物,具有历史性的意义。2010年,Sanford^[7]通过使用强氧化剂把Pd(II)转换为Pd(IV),顺利实现还原消除,他提出Pd(IV)机理,是对Pd(II)催化机理的重要补充。这些方法一般需要特定的官能团作为活化基团,需要多步操作等在一定程度上限制了它们的应用。