眶额叶皮层在小鼠强迫症行为调节中作用研究文献综述

1. 文献综述（或调研报告）：

强迫症（OCD）的确切发病机制尚不清楚，但经过几十年的研究，人们进一步确定了CSTC环路（前额叶-纹状体-丘脑-皮质环路）是与强迫和重复行为密切相关的通路，并且建立了以过度理毛行为作为小鼠强迫症行为的测评模型^[1]。但现今未解决的问题是与强迫症产生的相关环路具体哪些亚区参与到重复刻板行为的产生、环路中的多个功能环路（运动、认知和情绪及动机环路）之间是怎样协调工作的以及这样的协调机制异常是如何引起重复刻板行为的。这些问题都有待进一步探索，因此需要从分子、细胞、神经环路多个层面研究这一症状的产生机制。本课题旨在利用光遗传技术探究眶额叶皮层在小鼠过度重复刻板行为中调节的作用，现就国内外相关研究进展进行回顾。

与OCD相关的基因

Hoxb8

2002年，Greer JM等^[2]报道了Hoxb8^lox突变小鼠的强迫性自我理毛和对野生型笼伴的过度理毛具有100％的外显率，从而证明了Hoxb8在调节正常理毛行为中的作用。由于无法检测到Hoxb8突变体中PNS（外周神经系统）的异常，且证明了Hoxb8在成年小鼠CNS（中枢神经系统）区域中的“OCD环路”表达，表明这些小鼠表现出的过度理毛行为是由中枢神经系统异常引起的。

Sapap3

SAP90 / PSD95相关蛋白3（SAPAP3;也称为DLGAP3）是兴奋性突触中的突触后支架蛋白，编码SAPAP蛋白的四个同源基因之一，是同源基因家族中唯一一个在纹状体中高度表达的成员^[3]。Welch JM等^[4]首次利用小鼠遗传模型对强迫症有关候选基因进行预测，通过采用R1胚胎干细胞的同源重组技术造出Sapap3基因敲除小鼠模型，结果表明Sapap3遗传缺失的小鼠表现出焦虑程度增加和强迫性的理毛行为，导致其面部脱毛和皮肤损伤。

电生理学研究发现Sapap3缺失小鼠在皮质-纹状体突触中存在谷氨酸能传递缺陷，并且此缺陷可通过慢病毒介导的SAPAP3重新引入纹状体得到改善，且有效缓解行为异常。此外，Burguie ` re E等^[5]利用光遗传刺激外侧眶额到纹状体的通路可以阻止Sapap3缺失小鼠的强迫行为。

Slitrk5

神经元特异性跨膜蛋白SLIT和NTRK样蛋白-5（Slitrk5）主要在中枢神经系统中表达，并起到调节神经突起向外生长和维持神经元存活的作用。Shmelkov SV等^[6]证明Slitrk5的缺失会导致小鼠的OCD样行为，具体表现为过度的自我理毛和增加的焦虑样行为，并且使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂——氟西汀可以减轻症状。此外，Slitrk5^-/-小鼠的眶额皮质特异性过度活化，这与OCD患者的功能性影像学发现一致^[7]，表明皮质纹状体环路的失调。这些研究结果与关于Sapap3缺失小鼠的发现具有惊人的相似性。因此，Slitrk5被鉴定为皮质纹状体突触的必需分子。

Slc1a1