IDO抑制剂的制备以及与顺铂联合用药的调查研究文献综述

1. 文献综述（或调研报告）：

癌症作为目前导致人类死亡最大的原因，抗癌药物一直是人们研究的一个热门方向。其中铂类抗癌药物的应用最为广泛。铂类药物对大量肿瘤细胞都有药物活性，但是传统的二价铂类药物毒副作用大、靶向性差且具有较高的耐药性，影响了铂类药物的使用。朱荣辉对医院中接受铂类药物治疗的223例病人进行了毒副作用调查，发现其中81例患者在用药后产生了副作用，其毒副作用较大[1]，其毒副作用主要表现为胃肠道毒性、骨髓抑制以及肾脏毒性。

而四价铂具有高稳定性、低毒性的特点，并且有望克服二价铂的耐药性，因此成为了抗肿瘤药物研究的一个热门方向。Najajreh Y等学者以不定长烷基羧酸作为轴向配体，以顺铂作为母体设计了一种新的抗肿瘤药物，发现其跨膜转运机制与母体不同。抗肿瘤活性优于母体，且能够克服顺铂耐药性[2]。马平安等学者用四氯化三铁制作纳米药物载体，并将其作为四价铂的前药，结果发现能够有效降低毒副作用并且显著克服卵巢癌的耐药性[3]。

Yang等学者使用带酰胺的糖基化四价铂化合物，以糖转运蛋白作为靶向，以提高药物的靶向能力。实验结果表明，得到的药物对前列腺细肿瘤细胞具有特异性，且对普通细胞毒性显著降低，证明了该方法的有效性[4]。

史建红等学者以已邻啡洛林为配体合成四价铂配合物，该方法得到的四价铂配合物具有水溶性强，稳定性高并且可以口服的优点。并以顺铂作为对照组，实验测定四价铂药物效果。实验结果发现四价铂对细胞的IC50显著低于顺铂，可以明显抑制乳腺癌细胞的增值，诱导其凋亡，显著提高抗癌效果[5]。

Foteeva L等学者将氯尼达明与四价铂进行偶联。得到的化合物能够改变肿瘤细胞的线粒体结构，从而抑制肿瘤细胞代谢，实验表明能够有效克服顺铂耐药性，并且活性显著[6]。同样是以线粒体为靶向，Platt等学者则将三苯基膦片段结构引入四价铂，该化合物同样以线粒体为靶点，能够扰乱线粒体的正常生理功能，实验表明其对犬胶质瘤和胶质母细胞瘤活性强于卡铂和顺铂[7-8]。

可见四价铂药物相比二价铂药物具有明显的优势，而合成四价铂药物其中一个重要部分在于其配体的选择。吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase1,IDO1)是L-色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的关键酶,在人体成纤维细胞、B淋巴细胞等均有表达，是潜在的肿瘤免疫治疗药物靶点[9]。

Incyte公司通过高通量筛选得到了IDO1的选择性竞争性抑制剂，该化合物可以与血红素中的铁离子直接络合。通过小鼠实验发现，该抑制剂抑癌率可达50%[10]。

李小平等学者则研究IDO1对宫颈癌细胞增值、转移的影响。利用免疫组织化学方法检测IDO1在宫颈癌组织中的表达，CCK8方法检测其对宫颈癌细胞的影响。结果表明，IDO1在肿瘤细胞中表达率显著高于肿瘤旁的正常细胞，并且受到IFN-gamma;的调控，能够促进宫颈癌细胞的增值和转移[11]。