新型四价铂-免疫抑制剂的抗肿瘤作用及机制研究文献综述

文献综述（或调研报告）：

Tryptophan-2,3-dioxygenase（色氨酸2,3-双加氧酶）简称为TDO，作为色氨酸代谢的整体生物学过程的一部分，在人体色氨酸通量的生理调控中发挥着核心作用。TDO催化色氨酸沿着kynurenine途径降解的第一步和限速步骤，从而调节系统色氨酸水平。在人类中，色氨酸2,3-双加氧酶由TDO2基因编码[1]。

Christiane A. Opitz 和Ulrike M.Litzenburger等人[2]发现TDO在人脑肿瘤组织中可以将Trp降解为Kyn，致使组织中的Kyn浓度大幅升高。Kyn可以抑制同种异体T细胞的增殖，而将神经胶质细胞中的TDO敲除掉后，同种异体T细胞增殖恢复；若再加入Kyn到被敲除掉TDO的神经胶质细胞中后，同种异体T细胞则又被抑制增殖。这说明TDO参与形成的Kyn会抑制机体的抗肿瘤免疫反应。该研究证明了TDO在肿瘤细胞中过度表达，并且和IDO一样可以产生抑制免疫反应的Kyn。在IDO阴性的神经胶质瘤细胞中，TDO似乎代替IDO来进行关键的Trp降解步骤，而这意味着TDO是一个全新的抗肿瘤靶点。

Van den Eynde, B.和Pilotte, L等人[3]发现除了传统认为的TDO表达于肝细胞中和神经细胞中以外，还在许多肿瘤细胞中有表达，比如黑素瘤细胞、结肠癌细胞、大肠癌细胞、肝癌细胞、乳腺癌细胞和肺癌细胞。在大鼠模型中，TDO在这些细胞中的表达与IDO类似。

Eduard Dolusic和Pierre Larrieu等人[4]通过理性设计并成功合成了将近70个有3-(2-(pyridyl)ethenyl)indoles结构的化合物作为TDO抑制剂，并测量了他们的TDO抑制活性。通过构效关系SAR分析发现高TDO抑制性与含有His55和Thr254残基形成氢键有关。并挑选出了其中TDO抑制活性最高、口服生物利用度最好的一个化合物进入临床研究阶段。

Luc Pilotte和 Pierre Larrieu等人[5]认为肿瘤免疫疗法的最大局限性在于有一些肿瘤组织可以抵抗免疫排斥，这种抵抗由多种机制组成，而只有其中的几种可以用来作为改善抗肿瘤免疫疗法药效的途径。比如有一种免疫抵抗机制就是Try被IDO1代谢的通路。IDO1被广泛表达在肿瘤组织中，而临床前研究表明使用IDO1抑制剂可以有效抑制IDO1表达的肿瘤细胞。而TDO与IDO作用相似，也可以降解Try并且抵抗肿瘤免疫排斥。而TDO作为肝表达的一种酶，在肝移植后可能会由于它的免疫抑制效果导致移植免疫耐受。该研究组设计了一款TDO抑制剂，在临床前模型中，成功通过抑制TDO来促进免疫排斥，并且低毒、无副作用。同时研究发现，同时阻断TDO和IDO1可以改善肿瘤免疫疗法的疗效，而这种提升是互补的，而不是加成的：在104个人源肿瘤细胞系中，我们观察到有20种肿瘤细胞系只由TDO2表达，17个肿瘤细胞系由IDO1表达，而有16个肿瘤细胞系由TDO和IDO一同表达。因此，如果只靶向IDO1只能达到对32%的肿瘤细胞有药效，只靶向TDO只能覆盖35%的肿瘤细胞系，而同时靶向IDO1和TDO针对51%的肿瘤细胞系。并且他们的研究认为，对于一些不表达TDO的肿瘤细胞，抑制TDO依然有效。

参考文献：

[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Tryptophan_2,3-dioxygenase