评估 HbA1c 与心血管疾病的线性和非线性关联：孟德尔随机化研究外文翻译资料

评估 HbA1c 与心血管疾病的线性和非线性关联：孟德尔随机化研究

摘要：引言：

目的 我们旨在评估遗传预测的 HbA1c 是否对心血管疾病的风险有影响并研究遗传预测的 HbA1c与心血管疾病关系的形状。

方法 我们对 373,571 名白人进行了线性单变量、多变量和非线性孟德尔随机化分析。

来自英国生物银行的英国参与者（平均年龄 56.9 岁）。

结果 在单变量线性孟德尔随机化分析中，遗传预测的 HbA1c 增加 1 mmol/mol 与冠状动脉疾病 (OR 1.03, 95% CI 1.02, 1.05)、中风 (OR 1.02, 95% CI 1.00, 1.05) 的风险升高相关 ) 和高血压 (OR 1.02, 95% CI 1.01, 1.03)。 针对血红蛋白的影响调整的多变量孟德尔随机化对冠状动脉疾病给出了一致的结论。 与中风和高血压的关联在方向上相似，但更宽的 CI 与零重叠。 非线性孟德尔随机化表明遗传预测的 HbA1c 对心血管结果的影响形状可能是线性的。

结论 该研究表明 HbA1c 对男性和女性的冠状动脉疾病都有不利影响，这种影响是通过血糖特征来实现的。 HbA1c 与这些心血管结果（尤其是冠状动脉疾病）的遗传关联的形状可能是线性的

关键词：心血管疾病;糖化血红蛋白;线性;孟德尔随机化;英国生物银行

前言

HbA1c是表示过去3个月平均血糖水平的生物标志物，被常规用于2型糖尿病的诊断[1]。以前的观察性研究表明，HbA1c与心血管疾病（CVD）存在正相关[2]。然而，目前还不清楚这些关联是否是线性的。新兴危险因素合作研究表明，HbA1c与心血管疾病的发生呈J型关系[3]，而另一项研究表明，HbA1c（ge;53mmol/mol，7.0%）与中风存在阈值关系[4]。虽然危险因素与心脑血管疾病结果的非线性关系并非不可能，如BMI[5]，但这种关系的存在也可能是混杂或选择偏差的表现[6]。更好地了解HbA1c与心血管疾病的关系形式结果可能有助于确定目前关于HbA1c诊断阈值的建议对预防心血管并发症是否合适[7]。孟德尔随机化研究比传统的观察性研究对混杂的影响更强，因为它使用的是在受孕时随机分配的遗传变体[8]。孟德尔随机化研究越来越多地被用来确定HbA1c在心血管疾病和相关结果中的因果作用，它们显示HbA1c在冠状动脉疾病（CAD）[9-11]和高血压[12]的发展中具有因果作用。除了HbA1c的血糖特性外，最近的一项研究提出了HbA1c赋予CAD风险的其他非血糖途径，如血红蛋白（Hgb）[11]。然而，这项研究并没有使用多变量孟德尔随机化（MVMR）来分解1c独立于血红蛋白的HbA1c的影响[11]。非线性孟德尔随机化可能揭示了当前HbA1c指南的适当性，尽管相关的研究很少，而且唯一的研究仅限于CAD[13]。为了进一步评估HbA1c对心血管疾病的影响，考虑到由于HbA1c的1c红细胞特性而产生的多态性效应，以及潜在的非线性，我们利用MVMR进行了允许Hgb的线性孟德尔随机化，并在英国生物库进行了非线性孟德尔随机化。我们还评估了HbA1c在CVD中的性别特异性、遗传预测效应，因为以前已经观察到性别差异[14]。

方法

孟德尔随机化的假设孟德尔随机化依赖于三个工具变量假设来进行有效的因果推断[15]。首先，遗传工具应该与暴露相关，这里是HbA1c。其次，遗传工具不应该被影响暴露结果关系的因素所混淆。最后，遗传工具应该只通过影响暴露（HbA1c）来影响结果，即排除性限制假设（电子补充材料[ESM]图1）。英国生物银行英国生物银行从2006年到2010年在英格兰、苏格兰和威尔士的22个评估中心招募了大约50万名参与者（37-73岁）。参与者完成了一系列的身体评估和问卷调查，如社会人口学、生活方式和自我报告的健康状况[16]。参与者还在基线时提供生物样本进行生化检测和基因分型。疾病状况和生命统计数据通过与国家医疗和死亡记录的记录链接定期更新，如其他地方所述[16]。使用HPLC（Bio-Rad Variant II Turbo分析仪，美国BioRad实验室）测量HbA1c，单位为mmol/mol，并使用公式（0.09148times;HbA1cinmmol/mol） 2.152[17]转换为百分比。基因分型是使用Affymetrix UKB iLEVE Axiom阵列（美国）和Affymetrix UK Biobank Axiom阵列，并使用结合了UK10K单倍型和Haplotype Reference Consortium面板[16]的参考面板进行归纳。为了减少人口分层的混杂，分析只限于自报和经基因验证的英国白人血统的参与者。我们还排除了以下参与者：广泛的亲属关系（亲属关系表中超过10个推定的三级亲属）、基因分型质量差（即缺失率ge;1.5%）、有性染色体非整倍体、自我报告和基因性别不匹配、已退出（2020年8月更新）或没有HbA1c或HbA1c基因变异数据的参与者。

表1 基线特征 来自英国生物库的参与者总体上和按性别划分的比例

除非另有说明，否则数据以平均值（SD）表示。

结果

主要结果是CAD、中风和高血压。次要结果是缺血性中风、出血性中风、心房颤动、心衰和血栓栓塞。每个结果的定义都是基于基线时自我报告的健康状况和药物治疗，以及基于2020年12月更新的后续入院（主要和次要诊断，ICD-9和ICD-10编码）或死亡登记（主要和促成死亡的原因，ICD-10编码）。作为敏感性分析，我们还根据我们以前的研究[12]，根据基线的血压测量（根据2017年美国心脏病学院/美国心脏协会指南，收缩压[SBP]ge;130mmHg或舒张压[DBP]ge;80mmHg）额外定义高血压。关于结果定义的详细信息，见ESM表1。

HbA1c的遗传工具

我们从一项独立的全基因组关联研究（GWAS）中选择了所有达到全基因组意义（Plt;5times;10^minus;8）的遗传变异作为HbA1c的工具变量，该研究涉及欧洲血统的123,665名参与者（与英国生物库没有重叠）[18]。最初的GWAS调查者包括没有糖尿病的参与者，其定义是临床诊断、降糖药物的使用或血糖测量（HbAge;1c47mmol/mol[6.5%]，或空腹血糖ge;7mmol/l，或2h血糖ge;11.1mmol/l）[18]。在这43个变体中，有35个是不相关的（在10,000kb的窗口内r2有效，使用外部加权的GRS可以提高统计能力[21]。该工具的强度是通过线性回归得到的F统计量来评估的。初步分析表明，在英国生物库中，从这33个变异体得出的GRS与BMI有显著关联（P=3times;10minus;4）。因此，我们另外排除了4个与BMI相关的变异体（plt;5.3times;10minus;5），因此在随后的分析中仍有29个变异体。所有这些变异体都与英国生物库中的HbA1c有关（P范围从5.4times;10minus;4至8.9times;10minus;287），如ESM表2所示。使用chi;2检验和线性回归来评估GRS与潜在混杂因素的关系。

单变量孟德尔随机化

使用GRS的单变量孟德尔随机化（UVMR），使用Wald估计法来估计基因预测的HbA1c对每个心血管结果的影响，即GRS与每个心血管结果的关联除以GRS与HbA1c的关联。我们调整了性别（如果相关）、基线年龄、基因分型阵列和祖先的前20个主要成分，以确定与暴露和结果的遗传关系。我们通过使用Z检验[22]比较特定性别的估计值来评估性别差异。为了评估研究结果的稳健性，我们还使用对横向多态性有不同假设的方法进行了敏感性分析，即反方差加权（IVW）与乘法随机效应模型[23]、孟德尔随机化-埃格尔（MREgger）[24]和加权中值[25]。虽然IVW假设所有的变体都是有效的，或者存在平衡的多态性，但使用乘法随机效应降低了离群变体（可能是无效的变体）的影响[23]。MREgger是IVW的延伸，假设工具强度与直接效应无关（InSIDE假设），允许所有变体具有多态效应，但是，MR-Egger估计的统计能力很低[24]。MREgger截距的p值lt;0.05表示存在整体的水平多态性（即无效的IVW估计）[24]。我们评估了变体暴露关联的I2（0到1），以表明MREgger的工具强度。I值2接近1，表明MREgger估计不太可能因违反无测量误差假设而出现偏差[26]。加权中位数衡量这些变异体特定估计的中心倾向，假设有效变异体至少贡献了一半的权重[25]。除了这些分析，我们还使用CochransQ统计量来评估Waldesti-mates的异质性，高异质性表明存在无效的变体[27]

MVMR

MVMR用于校正由于血红蛋白引起的可能的横向多态性，这是一个与HbA1c相关的关键因素1c。尽管MVMR越来越多地被用来控制水平多变性，并且可以补充其他分析。[28]，与UVMR相比，MVMR的统计能力一般较低。我们从在408,112名欧洲血统的参与者中进行的最大的血液学GWAS中获得了与Hgb相关的全基因组显著（ple;5times;10minus;8）和不相关（r2＜0.001）的变体[29]。在排除了15个与潜在混杂因素有关的变体后，我们得到了141个预测HbA1c或Hgb的不相关的变体（ESM表3）。使用这些变体，我们进行了多变量IVW和多变量MREgger来获得HbA1c对心血管结果的独立因果效应[30]。我们使用英国生物库数据的表型相关矩阵计算暴露（HbA1c和Hgb）的条件F统计量。条件F统计量越大（经验法则为10）表明弱工具偏倚的风险越

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