磷酸催化的轴手性芳基吡咯的阻转异构选择性构建外文翻译资料

磷酸催化的轴手性芳基吡咯的阻转异构选择性构建

原文作者 Lei Zhang, Shao-Hua Xiang , Jun (Joelle) Wang, Jian Xiao, Jun-Qi Wang amp; Bin Tan 单位 Department of Chemistry and Shenzhen Grubbs Institute, Southern University of Science and Technology

摘要：轴手性芳基吡咯是药物和天然产物的重要组成部分，也是不对称转化的手性催化剂和配体。然而，光学活性芳基吡咯的催化对映选择性构建仍然是一个巨大的挑战。在这里，我们揭示了一种高效的方法，通过有机催化的阻转异构和动力学拆分来获得对映体富集的轴手性芳基吡咯。通过手性催化剂的远程控制，在温和的反应条件下得到了高收率和优良的对映体选择性的芳基吡咯。这一策略可以应用于广泛的官能团，为从简单易得的起始材料制备轴手性芳基吡咯提供了一条简便的途径。所选择的芳基吡咯产物被证明是不对称催化中高效的手性配体，也是进一步合成具有潜在生物活性的高度功能化吡咯的重要前体，尤其是轴手性完全取代的芳基吡咯。

手性芳基吡咯构成了一系列天然产物^[1-3]和药物^[4-6]的核心骨架。由于其固有的结构特点，在有机合成中具有广泛的应用^[7-15]。例如，在许多过渡金属介导的反应中，大量的手性膦配体中都存在芳基吡咯支架(图1)^[7-9]。更为重要的是，光学纯芳基吡咯衍生物作为手性分解剂^[10,11]，手性配体^[12,13]以及手性催化剂^[14]被广泛应用于不对称反应^[10-14]中。尽管如此，在过去十年中，获得这些光学活性芳基吡咯的传统方法是通过使用手性拆分剂或手性柱色谱法对外消旋体进行光学拆分，这不仅需要化学计量的手性试剂，而且还受到底物范围的限制^[10,15,16]。虽然我们团队最近建立了第一个催化不对称Paal–Knorr反应以获得高对映体富集的轴手性芳基吡咯^[17]，但复杂的催化体系和狭窄的底物范围限制了其应用。因此，轴手性芳基吡咯的阻转异构选择性构建仍然没有得到探索，开发简便直接的路线非常有吸引力。

图1含有轴向手性芳基吡咯骨架的代表性分子

a.具有生物活性的天然产物。b.分解剂。c.手性配体和催化剂

最近，Bencivenni团队发表了一项关于阻转异构的丁二酰亚胺的轴手性远程控制的开创性研究，该研究通过芳基马来酰亚胺的氨基催化去对称化进行乙烯基迈克尔加成反应来实现合成目标(图2a) ^[18-20]。该方法的关键特征在于催化剂关于马来酰亚胺对称平面的识别。底物羰基上的氧原子与催化剂的质子化喹啉基团之间的氢键对于良好的立体选择性至关重要。受到这个涉及远程控制轴手性的工作的启发，以及我们对手性磷酸（CPA）催化的阻转异构选择性合成对映体富集的轴手性结构的兴趣^[21,22]，我们设想，现有的2,5-双取代芳基吡咯应该是合适的前手性底物，在有机催化剂的远程立体控制策略下，通过对映选择性去对称性^[23-26]或动力学解析^[27-32]来提供预期的轴手性结构(图2b) ^[33-36]。然而，在这种情况下的主要挑战是：(1)选择合适的亲电试剂可以与芳基吡咯高效地反应。同时，亲电试剂会以合理的空间构型与有机催化剂相互作用，提高反应活性，并为阻转异构提供理想的手性环境；(2)由于手性轴与催化剂活化中心之间的距离较长，因此仔细选择相容的手性有机催化剂，有效诱导其轴向手性；(3)芳基吡咯上缺乏可用于氢键作用的质子给体，因此芳基吡咯底物与手性催化剂之间的相互作用不能有效发生^[37-44]。在此，我们提出了克服上述挑战的策略，通过远程控制轴手性，成功构建了高对映体富集的轴手性芳基吡咯。以CPA为催化剂，设计了两种互补的方法，即去对称性/动力学拆分，得到了具有高度结构多样性和良好对映性的轴手性芳基吡咯。这些轴手性芳基吡咯具有光学活性，可作为手性构建块快速转化为具有潜在生物活性的功能化吡咯，并可作为不对称催化反应的配体。

图2背景和项目概要

a.通过远程控制策略氨催化对映选择性合成阻转异构琥珀酰亚胺（Bencivenni的工作）。

b.我们的轴手性芳基吡咯远程对映体控制策略。黑圈，空间体积庞大的取代基

结果

反应条件的优化。为了验证假设的可行性，在室温下，1-（2-（叔丁基）苯基）-2,5-二甲基-1H-吡咯1a和酮丙二酸二乙酯2a在甲苯中与10 mol%SPINOL衍生的CPA（S）-C1反应。令人鼓舞的是，反应进展顺利，得到了理想的轴手性芳基吡咯3a，收率为74%(表1，条目1)。尽管ee值仅为22%，但这一结果清楚地表明，通过去对称化策略对芳基吡咯的手性轴进行有机催化远程控制是可行的。为了改善反应结果，我们将注意力转向探索催化剂的作用。如表1所示，所有受试CPA都能够催化该反应，以合理至优异的产率生成3a（表1，条目2-8）。这些结果还证明，含有大量取代基的CPA可显著增强反应的立体控制，并且在3,3′位上带有2,4,6-三异丙基苯基的H8-BINOL衍生的（S）-C8优于其他催化剂，以93%的产率和90%的ee值得到所需产物3a。然后对各种溶剂进行评价，证明环己烷是最佳的反应溶剂(表1，条目8-12)。较低的反应温度导致对映选择性的影响可以忽略不计，并伴随着化学产率的损失（表1，条目13）。进一步优化显示，当反应时间延长至36小时时，5 mol%的催化剂负载量可以有效维持对映选择性，化学产率略有增加（表1，条目14和15）。基于上述结果（见补充表14），优化条件总结如下：在室温下，在5 mol%的（S）-C8存在下，用1.5eq的1a在环己烷中处理2a，反应可得到所需的轴手性芳基吡咯3a，分离产率为96%，ee值为95%（表1，条目15）。

表1反应条件的优化

底物范围。在确定了最佳反应条件后，我们开始探索这种转化的底物通性。首先，研究了对称芳基吡咯的底物范围(1a-1r)。大多数反应可以在64 h内完成，得到理想的轴手性芳基吡咯(表2,3a-3r)，收率高(82-99%)，对映体选择性好(83-97% ee)。值得注意的是，苯环上的邻基不仅限于叔丁基、碘、异丙基、三氟甲基、二苯基膦、2-异丙烯基、苯乙烯以及环己烯基，也适用于提供具有良好到优异的对映体控制（3g-3q）的预期产物。结果表明，含有二乙基的对称芳基吡咯1r可以以优异的产率和良好的对映选择性提供3r。此外，改变酮丙二酸酯的酯基也可以产生优异的对映选择性（3s-3u）。值得注意的是，1o与一个二苯基膦取代基转化为相应的产物3o和3u，可以作为潜在的手性膦配体。此外，所得到的芳基吡咯中的卤化物取代基为后续的偶联反应提供了通过常规过渡金属催化反应建立化合物库的机会。此外，通过对3s的x射线晶体学分析，将轴手性产物的绝对构型确定为(aR)，将其他产物的绝对构型类比确定(补充图1)。为验证该方法的实用性，在最佳反应条件下进行克级反应合成3a。如表2所示，与小规模反应相比，化学产率和立体选择性没有显著变化。

基于上述通过对称底物的阻转异构去对称性来构建轴手性芳基吡咯反应的结果，我们继续探索该反应与非对称外消旋芳基吡咯反应的可行性，进一步扩大了底物范围。在标准条件下制备了大量吡咯环上有芳香取代基的不对称芳基吡咯外消旋体。结果如表3所示，所有反应均顺利进行，具有良好的高选择性因子(S=32-69, 5a-5l)。无论取代基的空间和电子性质如何，相应的产物均以87-94%的ee值获得，分离产率为42-47%。值得注意的是，具有萘或噻吩基(5j-5l)的底物也分别有效地提供了高选择性。此外，芳香基团与烷基取代对反应结果的影响不明显(5m-5n)。因此，我们的方法代表了轴手性芳基吡咯及其类似物的最直接的合成之一。通过x射线结晶学分析，5a的绝对构型被归为(aS)，其他产物的绝对构型被类比赋值(补充图2)。

表2关于对称前手性芳基吡咯的底物范围

表3不对称外消旋芳基吡咯的底物范围

多功能合成转换。为了证明所得到的轴手性芳基吡咯的合成用途，随后进行了一系列的化学转化(图3a)。首先，轴手性芳基吡咯3a的自由OH基团可以很容易地被苄基保护以生成化合物6。其次，用硫脲或甲胺处理化合物3a，几乎以定量产率得到相应的二酰胺7或硫代巴比妥结构8，而对映选择性没有损失^[45,46]。虽然高度官能化的吡咯显示出广泛的生物活性，但很少有方法可用于构建这些框架^[47]，尤其是五取代的轴手性芳基吡咯。令人满意的是，通过经典的Mannich和Vilsmeier-Haack反应，3a可以分别生成完全取代的轴向手性吡咯9、10、11和12，且产量适中，手性完整性保持良好^[48]。随后，3a与NBS的溴化反应得到了轴向手性芳基吡咯13，收率为80%，可作为前驱体，通过后续的偶联反应制备完全取代的轴手性吡咯。此外，用4-甲基苯磺酰基异氰酸酯处理3a，得到化合物14而不丧失立体化学完整性。值得注意的是，芳基吡咯(R)-3a很容易被氧化成二醛15，氧化试剂为硝酸铈(IV)铵^[49]。此外，获得的具有碘代取代基的产物3h是经典过渡金属介导的偶联反应的适用反应物（图3b）。例如，Sonogashira反应顺利进行，以82%的产率向所需产物16提供合成的有用炔基，而化合物17是在钯催化剂存在下通过Suzuki与有机硼酸偶联而有效生成的。除此之外，经验证的轴向手性膦配体3o也可以由3h通过快速C-P键形成以66%的产率合成。值得注意的是，所有这些反应均未检测到ee值损失。

图3多功能合成变换

a.化合物3a的合成转化。Ts，对甲苯磺酰基。b.化合物3h的合成转化

构型稳定性测试和催化应用。对产品构型稳定性的研究是通过将3a溶液在不同溶剂(iPrOH，DCE和甲苯)中在高达150℃的温度下加热 24小时进行的。即使在底物开始分解的条件下，立体化学完整性的改变也可以忽略不计。以3o和5c为测试对象，得到类似的实验结果(见补充表S6-S8)。因此，这类轴手性化合物具有较高的旋转能，具有作为有机催化剂/配体的潜在应用前景。最后，我们评价了得到的轴手性芳基吡咯在不对称催化中的适用性。将化合物3o (99% ee，经过半制备高效液相色谱(HPLC)对映体分离)作为钯催化烯丙基烷基化反应的配体^[50]。结果表明，外消旋体18和丙二酸19在2 mol%的钯催化剂和4 mol%的3o催化剂中可以有效地发生反应，以95%的产率和97%的ee值得到所需的产物20。除3o外，化合物3u (99% ee，用Et2O/己烷重结晶)也可以在这类以吲哚为亲核试剂的反应中很好地反应，这表明所得到的高对映体富集的轴手性芳基吡咯能够在不对称合成中诱导手性(图4a)。关于轴手性芳基吡咯作为不对称反应的催化剂或配体的应用，目前正在进行进一步的研究。

可能的机制。根据实验结果和Terada^[51]和Rueping^[52]的报告，图4b中提出了这种不对称转化的单功能激活模式。酮丙二酸和CPA之间的氢键是形成用于诱导手性的手性口袋^[37]的关键。酮丙二酸的第二个羰基对于将整个系统固定在刚性结构中至关重要。此外，这种途径基本上与List和Liu等人提供的向烯酮和亚胺中添加吲哚嗪和N-甲基吡咯的可能机制一致^[38–40]。

图4不对称催化和合理机制的应用

a.不对称催化应用。b.提出的反应机制

总结

总之，我们已经成功地开发了一种高效实用的方法，通过两种互补的不对称转化（去对称化/动力学拆分）来实现轴手性芳基吡咯衍生物的阻转异构选择性合成。以CPA为手性催化剂，获得了良好的收率和对映体选择性。该方法的关键特点是通过远程控制的方式实现轴手性，使手性催化剂沿芳基吡咯的C-N轴转移其立体化学性质。此外，高对映体富集的芳基吡咯被证明是不对称催化中高效的手性配体，并且是获得其他有用的轴手性分子的通用构建块。多种合成转化证明了该方法的实用性，产生了多种功能化的轴手性芳基吡咯，尤其是轴手性五取代芳基吡咯。

方法

一般信息。除非另有说明，化学品从商业供应商处购买，未经进一步净化即可使用。CPA购自Daicel手性技术（中国）。在预涂硅胶60 GF254板上进行分析性薄层色谱（TLC）。使用青岛硅胶（60，粒径0.040–0.063 mm）进行快速柱层析。通过使用紫外线（254nm）或碘在TLC上实现可视化。以四甲基硅烷（TMS）为内标物，在Bruker DPX 400光谱仪上以400/500 MHz的频率记录CDCl3、DMSO-d6中1H NMR、100/125 MHz的13C NMR和376 MHz的19F NMR核磁共振（NMR）光谱。化学位移以ppm表示，耦合常数以Hz表示。1H NMR的数据记录如下：化学位移（delta;，ppm）、多重性（s=单线态；d=双线态；t=三线

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