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仿生功能生物界面材料

摘要：控制界面的物理化学性质并因此调控材料表面的细胞和生物分子行为对高性能生物界面材料的发展形成了一个重要的基础。自然界中的生物系统表现出许多独特的性质，第一，自然中生物材料的优越性质通常并不是由它们的体积性质决定，而更多的是与表面的多尺寸微纳米结构有关； 第二，生物系统通常用多重弱相互作用，如氢键作用、疏水反应等，来解决生物分子相互作用的问题；第三，自然界中的生物分子通常是手性分子并且偏好表型为某一特定的对称构型，表明了生物系统中的手性识别机制。这些特征为设计带有独特功能的新型生物界面材料，如纳米界面材料、智能生物界面材料和手性生物界面材料等，提供了大量灵感。

关键词：界面材料，智能，手性，响应性

引言

随着医学和生物科技的发展，越来越多的人工材料和器件已经被用在人体和生物相关领域，例如生物检测和生化设备，植入材料，生物工程材料等^[1]，对这些应用，有两个基本问题直接控制着人工材料在生物体内的生物相容性、性能、效率甚至成功与否，一是界面上细胞和材料的相互作用，如细胞粘附、激活、扩散、生长和凋谢，以及表面上的一些其他行为。另一就是界面上的生物分子和材料的相互作用，包括动态吸附，键合和释放等^[2][3]。因此，控制材料界面的性质，控制材料表面细胞和生物分子的行为，对新一代高性能生物界面材料和器件的发展就成为了一个重要的基础。

为了这个目的，研究者通常从物理和化学领域找寻帮助，例如，在外界刺激存在时，响应性聚合物能可逆的改变他们的物理和化学性质，由于这种性质，它们已经在各种应用领域里用作智能涂层和响应性生物界面材料，包括药物输运和释放，生物传感，生物分离等。然而，基底的形貌结构对细胞和基底的相互作用以及表面的生物大分子的吸附有很大的影响，因此在生物材料的设计中已被认为是一种关键的因素。

从仿生的观点看，自然界中的生物系统表现出许多独特的性质，首先是利用多重结构效应在大范围的细胞外基质中控制润湿性，且更进一步影响细胞外基质中蛋白和其他生物大分子在表面的吸附。其次。生物过程通常利用高度选择性的多重弱相互作用（氢键，疏水反应等）来解决生物分子间相互作用的问题，这一点给生物过程带来优异的可逆性和可调性。第三仍然是生物系统中的手性识别机制。这些效应为设计带有独特功能的生物界面材料带来大量的灵感和启示，同时衍生出三个重要的研究方向：纳米生物界面材料，智能生物界面材料，手性生物界面材料。

1特殊浸润性的纳米生物界面材料

2.1自然中的特殊浸润性现象

浸润性是材料表面的一个基本性质，在各种应用领域中扮演者至关重要的角色，尤其是在生物领域。通常人们认为决定材料表面自由能的化学组成是控制材料表面浸润性的主要因素，但实际上，这种影响在许多情况下有一定的限制，例如，报道中-CF₃末端表面拥有最低的自由能和最好的疏水性，然而它们的本征接触角(CA)最大也仅为120°，然而在自然中，特殊浸润性现象如超疏水（CAgt;150°）和超亲水（CA~0°）现象可在一些植物的叶子或昆虫的翅膀^[4]经常被观察到。对荷叶表面的研究表明材料表面的形貌结构是对浸润性的另一个至关重要的因素。Fig.2显示了荷叶表面的分等级微纳米结构，这种结构和覆盖在荷叶表面的角质腊层提供的低自由能协同产生接触角大于160°的超疏水性和小至2°的滑动角，导致了荷叶表面优异的自清洁和防污性能。

形貌结构对浸润性的影响存在多个方面^[5]。对静态浸润性而言，主要反映了浸润性的放大的效应，正如Wenzel模型和Cassie-Baxterrsquo;s模型的基本解释，能使亲水性表面变得更亲水，疏水性表面更疏水。另一方面，它也通过改变三相线的排列模式以及调整表面的粘附或排斥状态，对浸润性的动态方面也产生的巨大的影响，由此而促成了自然界中的许多独特的浸润性。例如，在蝴蝶翅膀表面的微纳米结构的定向排列导致了水滴在其上的单向滚动，这对保持它们身体干燥至关重要。水稻叶表面微乳突结构的各向异性排列导致了各向异性的反浸润性质，使水滴很容易的沿着叶脉方形滚落。水黾腿表面的针状微刚毛和纳米槽结构使得水黾的腿带有超水斥力，能支撑它们的身体站立在水面上并能只有的移动。这种效应启示我们，可以通过精心的设计材料的表面微纳米结构来实现对表面浸润性的优异的控制。

2.2特殊浸润性的人工材料

基于自然的灵感，人们利用各种方法，如模板法，光刻法，化学气相沉积，电化学沉淀等，在各种材料表面合成微纳米结构以实现特殊的浸润性，如超疏水性，超亲水性和各向异性防润湿性等。

Fig.3表示了一个经典了的例子^[6]，利用化学气相沉积在具有规则阵列方柱结构的硅基底上沉积了具有各向异性微结构的阵列碳纳米管(ACNT)薄膜，Fig.3中(a)(b)(c)分别是在间距为20mu;m、15mu;m、10mu;m的硅模板上制备的阵列碳纳米管薄膜的电镜照片。由于特殊的排列方向直接影响了水滴的扩散行为，水平ACNT阵列和垂直ACNT阵列分别扮演了亲水和疏水单元。硅微柱之间的距离显著的影响了水平阵列的弯曲程度，并且由于空间的限制导致了水平ACNT阵列不同的接触到水滴的机会。当硅柱间距离较大时，水平ACNT阵列是伸直的，因此无法接触到水滴；然而当距离较小时，由于水平ACNT阵列向上弯曲导致其很容易接触到水滴。结果表明，超疏水和超亲水的性质可以在仅仅改变结构参数而不改变表面自由能的情况下实现。这项研究工作开创了一个新的利用表面各向异性几何形貌控制表面浸润性的方法。

2.3特殊浸润性和结构效应在生物兼容材料中的应用

在生物领域中，浸润性是决定细胞外基质蛋白和其它生物大分子吸附的重要参数，并且还直接或间接的影响着细胞和基质间的相互作用。Y.Ikada^[7]等提出的理论指出如超疏水和超亲水性等的特殊浸润性能很大程度上阻止蛋白的吸附，所以可能会对基质中的细胞行为产生影响。另一方面，动物体内的细胞通常有不同的排列阵列，分别对应特殊的结构效应，表明形貌结构也是一个控制生物机体功能的重要因素。这启发人们把由几何形貌结构诱发的结构效应和特殊浸润性引入到细胞和基质间相互作用的研究中以解决生物体内应用材料的生物兼容性和其他的问题。

在材料表面的血小板粘附和活化通常导致血液的凝结和栓塞，这一点控制着人工植入设备和血液接触器件在生物体内应用的成功与否。基于这些考虑，我们用ACNT作为模板用部分氟化聚碳酸氨酯（FPCU）合成一种纳米结构医学薄膜。就像Fig.4中表现的，FPCU膜表现出一种超疏水性（CA=164plusmn;1°），然而相应的相同化学组成的平滑基底上仅仅表现出了一种正常的疏水性（CA=109plusmn;2°），在体外血小板粘附实验中，平滑基底聚合物上表现出了显著的血小板粘附，并且血小板高度变形，并且伪足清晰可见，表明血小板已被活化。然而在纳米结构超疏水性膜上，观测到表面十分清晰且没有发现变形的血小板，在流式细胞计数试验中证明，纳米结构超疏水膜基底上的血小板活化水平比平滑基底上的低。这些结果揭示了结构效应和超疏水性能显著地抑制血小板和材料表面的相互作用，为解决人工材料的血液相容性问题提供了一种有前景的方法，并且很容易与现有的方法结合起来。

以前，人们一般认为动物体内血管的表面是平滑的，否者血小板会强烈的粘附在表面造成严重的栓塞问题，然而上图的研究结果完全不同于以往的认知。这个问题直到2009年L.Han等^[8]创造出体内AFM（原子力显微镜）成像技术并且研究了小白鼠的动脉血管表面后才得以解决。他们的研究表明，血管的表明实际上并不是平整的，而是由大量的阵列纳米槽结构组成。一方面这些纳米槽结构在抑制血小板在表面的粘附中起到了重要的作用，另一方面这些纳米槽可以优化血管中的流体动力学，避免血液流的湍流，降低血小板活化的机会。而后者和鲨鱼皮肤表面的脊状结构相类似，由于优化了流体动力学，鲨鱼在游动时可以显著的降低周围水的阻力。更有趣的是，浸润性实验表明血管表面为超亲水性(CA~0°)

基于以上的研究，L.Han等^[9]进一步模仿血管表面准备了聚二甲硅烷（PDMS）表面，其由相互交错的带有10纳米左右突起的亚微米脊组成。在血小板粘附试验中，他们拿这种表面和其它的表面对比，分别是平滑膜、纳米结构膜和亚微米结构PDMS膜。实验在一个流槽中进行，在流槽中有二磷酸腺苷活化的血小板流过。就像Fig.6中所展现的，尽管纯纳米结构(b)和纯亚微米结构(c)能在一定程度上降低血小板的粘附，但其贡献毕竟有限，然而在多尺度PDMS膜(d)表面，类似上面报道的ACNT基疏水结构表面，又很少的血小板粘附在上面，和其它三种膜表面形成鲜明的对比。结果表明，材料表明结构适当的设计对发展高性能生物兼容性材料至关重要。

2.4防污的生物界面材料

其他研究小组也报道过类似现象的细胞与基底相互作用。但是血小板和其他细胞的反粘附性能只是防污的一个方面，这揭示了在生物领域结构效应和特殊的湿润性有着广阔的应用前景。另一个重要反生物污染热点问题是防止蛋白质吸收，它不仅影响着细胞与基底的相互作用，同时还能促使一些独特的应用，包括生物芯片、微流体通道、生物探查等。传统的方法主要依靠化学或者物理-化学手段，比如说，合成反粘附水凝胶，例如聚乙二醇，或者通过自组装合成的抵抗蛋白质的单层或多层。相对于这些方法，结构效应和特殊的湿润性有着自己的优势，它对材料的化学组成没有特别的要求，因此对不同的材料都能产生效应，这大大扩展了防污生物界面材料的应用范围。

虽然理论研究已经进行了很长一段时间，实验性论证在今年来才有所进展。例如，Shirtcliffe^[10]报道过一个有趣的结构超疏水表面的尺寸效应。在静态吸收牛血清白蛋白条件下，在结构化超疏水表面并没有观察到蛋白吸收量大量减小，对于相对大的特征尺寸（4微米和800纳米），蛋白质吸收比相对于的平整表面还高，可能是由于表面积增加的缘故。但是，在动态条件下，吸收蛋白可以更加容易的从结构化超疏水表面脱落。这些结果显示了超疏水表面能显著降低蛋白质与表面的相互作用，并认为10纳米是已进入的牛血清白蛋白分子尺寸范围，理论上可以推导出：动态蛋白质吸收可能被纳米尺寸吸收区域强烈限制。

除此之外，结构表面控制流体动态流动是设计防污表面的又一重要方面。一个典型的例子就是鲨鱼皮，它是由整齐的微结构组成，其表面覆盖着一层粘液状化学物质。在血管表面结构中纳米槽结构是十分重要的，原因是流体流过时能显著减少血栓的形成，降低其他血细胞相互交联，从而有效的降低细胞激活和粘附的可能性。

3可控湿润性的智能生物界面材料

表面的微—纳米结构和特殊的湿润性能显著影响细胞和生物分子的行为。另一个重要问题是如何智能的控制材料的表面性能，从而控制生物实体的行为。响应表面是一个很好的选择，因为它们可以在外界刺激（温度、光照、PH等）下能改变其表面的物理化学性能，这可能应用于智能生物界面材料。

3.1智能表面可逆湿润性转变

功能化生物材料的研究，在一个大的范围内控制和调整表面性能是很困难的。对于响应性材料，由于外界的刺激能致使化学性能可逆的转变，这将使得表面湿润性发生改变。但是，通常情况下，转化范围都很有限，不能满足应用的要求。表面微—纳米结构的放大效应是解决这一问题很有前景的途径。

基于这种观点，我们课题^[11]组合成了聚N—异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm），它在温度刺激下呈现弱的亲水性和弱的疏水性的可逆转变。通过Fig.7中A可知，在光滑的PNIPAAm表面，当温度从25℃升高到40℃时，接触角（CA）能从63°转变到93°。而当PNIPAAm表面粗糙度足够大时，超亲水到超疏水的可逆性温度响应转变可以发生，见Fig.7中B。我们的研究表明，这种性质很难在纯的纳米结构或者纯的微米结构上表现，分等级的微—纳米结构是这种效应的关键所在，这对于设计新颖的高性能智能生物界面材料有重要意义。

结果表面：将响应性基底同微—纳米结构的放大效应结合起来，能使得通过外界刺激大面积调整表面湿润性成为可能。通过这种思路，在其他表面上也取得了类似性质，比如光感的ZnO和TiO2表面，PH感应的DNA薄膜等等。因为超亲水性和超疏水性是湿润性的两个极端，这种性能在智能设备中有着广阔的应用前景，比如在微流体领域。

3.2 PNIPAAm表面可逆湿润性转变的氢键机制和它的可调性

作为一种温度响应聚合物，PNIPAAm在低临界点溶解温度（LCST）上下能可逆的发生膨胀和收缩，并伴随着在水中溶解性的改变。当将其接入固体表面时，这种响应性能使得湿润性的转变。多级弱的相互作用（多重分子内氢键与分子间氢键的转变）是导致材料温度响应的基础。通过将PNIPAAm分子在微—纳米结构形成界面，即可在温度刺激下，将弱的亲水性转变成超亲水性，将弱的疏水性转变为超疏水特性。在25℃下，PNIPAAm链跟周围的水分子将形成分子内氢键，其结构较疏松，致使亲水基团暴露出来，产生亲水效应。在40℃左右，PNIPAAm链趋向于同链内分子形成分子间氢键，疏水基团暴露，导致膜表现出疏水性。

这种氢键机制是高度可逆的，而且可以通过PNIPAAm链周围的氢键环境来对其进行调整。一方面，通过用亲水或疏水基团对侧链进行修饰能显著改变LCST,产生不同的湿润性响应。另一方面，将氢键作用单元PNIPAAm同智能聚合物上的强的氢键受体或供体结合在一起，可能会得到意想不到的性能。例如，本课题组近期报道过一种双智能的共聚膜，含有PNIPAAm单元和双氨基酸单元，这种膜表现出一种异乎寻常的在结构化基底上水引导的超疏水现象。这种膜上，表面起初是亲水的，用水处理后能引起显著的疏水性的增加，膜变为超疏水。这种性能与传统的溶液响应表面所表现出来的性能有很大不同，传统的方

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