氟化配体在室温下以钯做催化剂对三氟甲磺酸酯和溴 酸盐进行芳基上的氟化外文翻译资料

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氟化配体在室温下以钯做催化剂对三氟甲磺酸酯和溴

酸盐进行芳基上的氟化

摘要

一种新的单联芳配体(L1区域)，此区域内允许室温下Pd催化激活(杂)芳基三氟甲磺酸酯。此外,芳基三氟甲磺酸酯和其它容易混合区域内，异构体芳基氟化物与Pd催化可以任意转换为所需的高特定选择性芳基氟化物。通过Pd进行固态结构复合物的分析,以及对密度泛函理论(DFT的)计算,可以增强L1区域反应，及阐明其起源。

引言

含氟芳香族化合物(ArF)的制备长期以来一直是有机合成的一大挑战。这些含氟芳香族化合物化合物往往具有珍贵医药，农药行业方面价值。不过，关于芳基氟化物的选择性问题,在温和的反应条件下,依旧难以探索清楚。而自出现希曼-巴尔兹反应和海力反应以来，基于此，科学家对之进行了重大研究，研究关于过渡金属的催化。通过类比Pd(0)/ Pd(II)催化芳基碳minus;杂原子bond -forming流程的实用性、简易性、通用性、芳基卤化物(伪)的耦合与盐的氟(Fminus;)化，可以知此反应，是为较理想的反应（如下图）。另外的,几个实验的反应过程已经透露该理论上的可行性。其中di cul-ties形成了稳定的(LPd(II)F]2二聚体图一

图1所示。（a）表明Pa作用下所进行的氟化循环反应。(b)Pd(II)与L2红色突出部分表现了该式的复杂性。配体Pd(II)之间的交互和C1′部分则如虚线部分所示。(c)为单联芳配体(区域、L1)。

P F Pminus;minus;C键通过相互竞争方式形成,这表明Cminus;F间阻碍需通过还原消除(图1)。而绕过两部分，还原消除Pd(II)配合物,亲电氟来源(F ”)即可用于氧化金属中心Pd(III)或Pd(IV)的中间体进行轻便还原消除.

Cminus;F键间的原消除需从[LPdAr(F)]特有联芳体复合物进行,并通过化学计量法观察得出结果。虽然在高温下基质中含有激活的芳基组。可科学家通过实验，发现将C3′取代单联芳配体位置,例如,在HGPhos(图1(L2),b),系统内可产生更积极的催化剂

虽然这些实验结果表明,Pd(II)催化氟化确是可行的,可有几个问题仍然存在。最重要的，比如,副产品区域结构化（可能是通过一个Pdminus;苯炔中间体进行)的收益率有所降低,并呈现净化趋势，甚至于没有。另外的,升高反应温度之前，必须先进行起始原料的转换。解决了这些问题,我们认为Cminus;F还原消除可从Pd(II)配合物里进行,我们试图设计一个配体出来，从而提高基本步骤的简洁性以及整体e之间催化转换。如图1 单联芳配体Pd(II)金属中心，双齿坐标方式,使之接触磷化氢和C1′相邻芳环的碳。因为还原消除Pd(II)配合物，通常可从三座标中间进行,而我们的假设修改点即在C3。

毋庸置疑, 钯催化的惰性碳氢键官能团化是目前为止发展最为成熟也是反应类型最为丰富的碳氢键官能团化反应, 钯催化的惰性碳氢键卤化反应也是最早报道的该类反应之一. 早在 1970 年, Fahey 小组^[8]报道了钯催化偶氮苯与氯气发生卤化反应, 得到了邻位单氯代的产物, 同时也得到一系列双氯代、三氯代和四氯代等的混合物. 尽管这一开创性的研究成果表明了氯气可以作为氧化剂和卤素来源, 用于过渡金属催化的惰性碳氢键的卤化, 但是苛刻的反应条件和较差的产物选择性限制了其在有机合成中的应用. 直到 21 世纪初, Sanford 课题组^[9]和 Yu 课题组^[10]

突破性的分别以 I₂/PhI(OAc)₂ 和 NXS(卤代酰亚胺)为氧化剂和卤化试剂, 实现了 Pd(II)催化的导向邻位碳氢键

的卤化反应. 惰性碳氢键官能团化的研究再度得到广泛关注. 通过导向基团^[11]与二价钯催化剂配位, 从而导向活化邻位碳氢键, 形成环靶中间体 I, 然后在氧化剂的作用下, 氧化 Pd(II)为 Pd(IV)^[12], 得到中间体 II. 最后,

分子内直接还原消除^[13a,13b]或者是外源的 X^－离子进行S_N2-类型的亲核进攻^[13c,13d]得到卤代产物. 在

随后的十余年里, 钯催化的惰性碳氢键卤化反应得到迅猛发展.

在钯催化的碳氢键卤化反应中, 以 N-卤代酰亚胺为卤源的卤化反应占很大部分. 2004 年, Sanford 率先报道了以 NCS (N-氯代丁二酰亚胺)或 NBS (N-溴代丁二酰亚胺)为卤源, 7,8-苯并喹啉的氯代或者溴代反应, 此反应无需严格无水无氧条件且可以达到优秀的产率^[9 随后, 该课题组又进一步研究了以吡啶、酰胺、

异喹啉、异恶唑啉、肟醚等为导向基, 芳基碳氢键卤化反应的普适性^[14](图 3).

受此启发, 以 N-卤代酰亚胺为卤源不同导向基团促进的卤化反应大量涌现. 2011 年, Bedford 实现了室温条件下, 酰基苯胺底物的碳氢键氯代和溴代, 对甲基苯磺酸对反应有明显的促进作用, 反应条件温和^[15]

以 N-卤代酰亚胺为卤源, Gevorgyan^[16]、Sun^[17]、

Punniyamurthy^[18a]、Fabis^[18b]也报道了钯催化的其它芳基

碳氢键的卤化反应. 另外, 最近 Ellis 课题组^[19]报道了首例多壁纳米管负载的纳米 Pd(II)催化的芳基碳氢键的卤

化反应.

尤其值得一提的是, You 课题组^[20]于 2014 年报道了以 N-卤代酰亚胺为卤源, 通过动力学拆分, 合成具有轴手性的碘代化合物(图 5).

尽管芳基碳氢键卤化反应得到了极大的发展, sp³ 碳氢键卤化却进展缓慢. 这是因为在反应过程中 C(sp³)-X 键的还原消除更为困难的^[21], 并且生成的有机卤化物

仍然可能被低价过渡金属插入, 而发生副反应^[22]. 2014 年, Sahoo 课题组^[23]报道了在钯催化下利用 S-甲基-S-2-吡啶-亚砜亚胺(MPyS)导向, 以 N-氯代酞酰亚胺(NCP)或者 N-溴代酞酰亚胺(NBP)为卤源, 甲基 sp³ 碳氢键的氯代和溴代反应. 研究发现, 适量的醋酸作为添加剂对反应有很好的促进作用(图 6).

除了以上几种类型的卤源, 其他类型的卤素来源也偶有涉及. 2009 年, Kakiuchi 课题组^[50]用电化学方法电

解卤化氢溶液实现了 2-苯基吡啶和 2-苯基嘧啶类化合物芳基碳氢键的卤代 Chen 课题组^[51]用卤

酸盐为卤源在吡啶酰胺导向下, 用过硫酸钾作氧化剂完成了苄氨芳基碳氢键的卤代 最近, Wu 课题组^[52]以二氯二氰基苯醌(DDQ)为氯源完成了 2-苯基吡啶类化合物芳基碳氢键的氯代

结果与讨论

为了检验我们的假设,我们设计并合成了一种配体，富比之前的L2区域。

方案1。合成L1和Pd(0)前段催化剂1

试剂和条件:(a)四氢呋喃,minus;78°C,,正丁基锂1 小时;添加到C6F6，四氢呋喃,0°C下,2 h,87%。(b)四氢呋喃,minus;78°C正丁基锂,30分钟,99%。(c)乙酸酯层,硫酸,碘代丁二酰亚胺,50°c,17h, 80%。

(d)四氢呋喃,minus;78°C,正丁基锂，1 h;添加到3-氟苯甲醚 正丁基锂在四氢呋喃,78minus;minus;25°C,44%。minus;78°C(e)四氢呋喃,正丁基锂1 h;CuClminus;rt 78°C;Ad2PCl,甲苯、140°C,18 h,82%。(f)(化学需氧量，(CH2TMS)2),戊烷,48 h,78%。

图2。晶体结构的((L1Pd)2·化学需氧量)(1)。热椭圆体显示在50%概率时;氢原子和残留的苯分子是忽略的。

方案2。化学计量Cminus;F在室温下以Pd(II)配合物进行还原消除

表1。芳基三氟甲磺酸脂室温下的氟化

该分离收益报告平均分成两份。除非另有注明反应条件:甲苯(1更易) CsF(3更易)、托尔或2-MeTHF(10毫升)。b0.50更易与规模。c19F NMR产量。芳溴化(0.5更易),KF(0.25更易),AgF(1.0更易),托尔(5毫升)。托尔=甲苯,2-MeTHF = 2 -甲基四氢呋喃。

表2。区域异构体形成依赖于特定温度

收益率19 f NMR的测定。括号中数字所显示为起始物料的百分比转换。反应时间一般为48小时。

通过去除甲氧基组毗邻二膦基组“上层”的芳环上所取代的氢原子与4 -(正丁基)Ph组值下C3′氟(图1 c)。在L1的合成计划1中。锂minus;卤素与2 4 6-三异丙酯溴苯进行交换 紧接着亲核n-正丁基锂添加到六联芳L1a里。由此提高最终配体的溶解度,防止后续亲核试剂的添加，激活芳香类酯。n-正丁基锂在minus;78°C中添加，通过亲核取代烷基化产品,然后使L1b区域内碘代丁二酰亚胺卤化和硫酸产量增加。三联苯L1c准备的亲核加成L1b苯炔

表3。氟化特定的选择与作用

分离收益报告平均分成2份。除非另有注明反应条件:甲苯(1更易)脑脊液(3更易)cy(10毫升)。芳溴化(1更易)KF(0.5更易),AgF(2.0更易),cy(10毫升)。c0.5更易与规模。19F 核磁共振产量。eNo 区域异构体检测到19 f 核磁共振。cy =环己烷。

中间,3-氟苯甲醚产生,其次是淬火产生的芳基溴离子minus;30°C。治疗与t- 正丁基锂1cminus;78°C紧随其后的CuCl Ad2PCl然后加热到140°C，隔夜得L1 82%收益率(25%的收益率超过五个步骤)。单个批处理合成是服从规模超过10 g的L1。

高度活跃的Pd(0)前段催化剂[(L1Pd)2化学需氧量·](1)在78%的收益率时，准备处理相当于L1的化学需氧量[·Pd(CH2TMS)2]戊烷,这可能容易影响惰性气体的储存。(方案1),,因为其亲电子和高反应活性单联芳体 Pd(0)复合体,只存在少数结构特征的例子。我们曾描述了几个Pd(0)催化胺,其间接证明了的获得经验公式((LPd)n·化学需氧量)(n = 1minus;2)这些复合物具有不溶性

杜绝结构性描述单晶x射线二重反应。13 c,18单晶1适合x射线二重反应

获得第一个结构发现的有力证据,证明这类前段催化剂无比之复杂(图2)。1在三斜晶系的结晶中心对称空间群P1与半分子1和三苯分子/不对称单位中。1是由晶体生成下半段反演中心。完整的分子是一个复杂的双核,每个Pd原子由一个L1螯合配体组成。坐落在两个钯中心，其间是一个环辛二烯分子(化学需氧量),坐标通过其两个双键的金属原子在一个时段,可以描述为eta;2的旁边。这个结果在一个扭曲的三角平面协调环境下:钯原子Pminus;Pdminus;C1′,88°;Pminus;Pdminus;化学需氧量,135°;和C1′minus;Pdminus;化学需氧量,137°。

图3。(a)示意图(L2Pd(Ar)X]复合体C和E L2即红色突出显示之处。(b)示意图(L1Pd(Ar)X]复合物即D和f(c)晶体结构之处（c）示意图即c和D c所示红色之处。该处氢原子和异丙基组可忽略。(d)晶体结构的E突出分子内CH···F接触。氢原子和正丁基组Pd-bound芳基为清楚起见可省略了。其中热椭圆体显示率为50%。

L1和L2区域的反应是用来对比类似[LPdAr(F))复合物的形成，与检查，其产生的ArF化学计量Cminus;F还原消除Pd(II)中间体需在室温下进行(方案2)。这些反应的进行，存在没有经过芳基溴化,作为一个诱捕剂产生Pd(0)后，继而进行形成消除。经过约12 h,L1-supported复杂有大约两倍的比轴承L2所需产品产生。L1和L2-ligated复合物提供了第一个产品，室温下Cminus;F还原消除和单独的(LPd(Ar)F]复合物将继续进行。

反应化学计量过程的增强，表现出了L1-支持区域 Pd(Ar)F成功扩展到复杂的催化反应。通过使用1,各种激活(杂)芳、三氟甲磺酸酯在室温下（表1)持续被转化为氟化衍生品。在一系列官能团下，这,包括了硝基(2)、甲酰(3),甲基酮(4),氧化还原活性蒽醌(5)和磺酰胺/叔胺(6)。杂三氟甲磺酸酯基质化合物可继续进行.

图4。基态复合物结构E′和F的计算′。在几何形状下，进行B3LYP优化 该优化具有(d)sdd(Pd)的理论水平。氢原子被忽略掉。(a)的CH···F交互复杂E′3.24中,测量从C F(b)复杂F′开始，其显示出了分子间缺乏稳定的相互作用。

如黄酮、喹啉类药物和喹唑啉衍生品的高收益率。尤其是XAV939 23端锚聚合酶抑制剂潜在的癌症治疗能力,即通过氟化而具备,其展示了该方法的适用性,使其具有氟素相关化合物的药用价值。此外,芳

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