长循环脂质体的药代动力学外文翻译资料

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长循环脂质体的药代动力学

特丽萨M.艾伦，基督教汉森，丹尼尔·E·洛佩斯梅内塞斯

药理学系，艾伯塔大学，埃德蒙顿，阿尔伯塔，加拿大T6G 2H7，加拿大公认13四月1995

摘要

药物与载体的药物，如脂质体具有显着的影响的载流子的药代动力学和载药相关的药物。在一般情况下，药物与脂质体延迟药物的吸收，影响和制约药物的体内分布，减少量的分布，延误和阻碍药物代谢清除率。脂质体表面改性的研究亲水性成分的夹杂物（如碳水化合物、糖脂或聚合物）形成长循环脂质体引起视为未改性的药代动力学模式（古典）脂质体。经典脂质体具有非线性、饱和动力学，长循环脂质体具有剂量依赖性、非饱和性、对数线性动力学。长期使用对数线性动力学在脂质体结果在清除第一阶段显著减少到一个高亲和力，低容量的系统，可能是单核吞噬细胞系统的细胞。一个理解脂质体药物的药物动力学为理论基础的长循环脂质体治疗应用策略发展的关键。

关键词：长循环；脂质体；药代动力学；生物分布；吸收；消除；间隙

内容

1. 简介
2. 药物代谢动力学特征：是药物还是载体？
3. 适当的药物动力学研究
4. 吸收

4.1.路线管理

4.2.脂质体影响

4.3脂质体成分和剂量影响

1. 分布

5.1.SL和CL分布

5.2.影响脂质体大小

5.3影响脂质体组成

1. 间隙消除SL或CL

6.1.间隙动力学

6.2剂量影响

7.药代动力学蒽环类药物

8.药物代谢

9.结论致谢

1.简介

任何药物传递系统的目的是增加药物的疗效，同时降低其毒性，即提高其治疗指数。使用脂质体作为药物传递的主要目标系统主要有：（1）增加药物在体内的溶解度和/或稳定性，（2）减少不必要的药物作用引起的毒性，（3）提高药物的生物利用度，并提供有针对性的（4）药物传递和/或持续的药物释放，或附近的网站的行动。与脂质体药物协会（无论是在内部空间，或与脂质双层相关），对其药代动力学的影响。脂质体已导致增加的各种物质，如肿瘤化疗疗效，OPH眼科，反微生物（包括抗真菌、抗病毒和抗菌）治疗，疫苗，基因治疗和诊断应用。

对于某些应用，脂质体载体已经由许多因素包括有限（1）相对快速通关，表现出明显的依赖于尺寸；（2）显著的趋势根据定位于单核巨噬细胞系统（MPS）的组织，尤其是肝脏和脾脏；（3）有限的趋势分布非议员组织；及（4）效（米凯利斯门）的药代动力学（回顾）。因此，“经典”的脂质体（CL），与它们相关的顺药，通常从循环消除通过之前有效交付的MPS细胞药物血管外，也许有些血管内，目标站点可以实现。“经典”的脂质体已在一定程度上克服脂质体轴承表面的碳水化合物如神经节苷脂发展不足（G，）[ lo-131或聚合物等的聚乙二醇（PEG）[ 13 ]。这些脂质体循环比CL更长的时间，称为空间位阻稳定化（或隐身@）脂质体（SL）。

在脂质体的组成、大小、电荷如何变化的理解、剂量及给药途径会影响吸收、分布和消除这些新配方的长效脂质体脂质体，与他们相关的药物，是以这样的载体，合理的治疗应用发展的关键。

2.药代动力学：药物或载体？

对药物的药代动力学研究伴有载体如脂质体是复杂的交织在一起的两个独立的药动过程的载体，它的初始确定相关药物的药代动力学，以及该药物在其从载体释放后的药代动力学。在极端的药代动力学变得相对简单。如果一种药物是从载体迅速释放，动力学将基本上是免费的药物。对于具有高度的延迟的药物的载体，其动力学是基本载体。吸收吸收的药代动力学原理图，

分布和消除，因为它们适用于脂质体相关的药物，示于图一.脂质体相关的药物（ DL ）从给药部位吸收进入中心室或者作为在DL包，或作为游离药物（D）或不含药物的脂质体（L），按照从脂质体的药物释放。所述DL D或L是从中心舱室消除或分布到组织隔室，其次是从这个隔室消除（图一）。

3.适当药物动力学研究

遵循脂质体在体内的药物动力学和生物分布，适当为完整的脂质体标记是必需的。一的理想标记将具有以下属性 ：它应该（1）具有从脂质体的泄漏或离解的最小速率，（2）抗蚀剂分解和代谢，（3）迅速的在身体中释放清除脂质体和其释放清除不容易散布到组织或结合于蛋白质，（4）是容易在血液和组织样品中进行测量。

几个标记已被用于研究脂质体的药代动力学。利用在与脂质体制药-代动力学研究，包括这里未提及断绝-AL标记的标记的详细讨论，先前已公布的[S] 。标记分成两大类：与脂质体双层关联并与脂质体内部的水隔室相关联的那些。如下面所讨论的，每个类型的标记的优点和缺点。

有几个放射性标记的脂质可被用作标记物，包括放射性标记的磷脂和胆固醇放射性标记衍生物。这些都是很容易且完全地并入成它们的形成过程中的脂质体，并导致脂质体的小扰动双层结构。这些标志物的主要问题是它们通过交换和/或转移到脂蛋白或细胞膜从脂质体双层离解倾向。它们一般快速代谢，并不能容易地用于定量摄取细胞在较长的时间周期里。此外，放射性标记通常为3H或14C这需要漫长的，费时的将组织样品的消解到他们的定量，并且将样品常常需要较大的淬火校正因子。在这些中，较好的标记之一是3H-cholesterylhexadecylether，其具有脂质体的低速率。在我们的手中，小脂质体与脂质标记（14C-DPPC）放射性标记，已经从脂质体不同的药代动力学标记与含水空间标记（Ityraminylinulin），用标记与脂质体脂质标记显示显著通关速度较慢比标记用含水的脂质体标记。这可能是由解释脂质标记出交换出来的脂质体，用的药物动力学逐渐成为该受体分子（例如：脂蛋白）。

水性空间标记已被广泛用于药物代谢动力学研究。几个这些都是代谢惰性，包括3H-或C-菊粉，IN3酸-nitrilotriacetic，251-tyraminylinulin，12sI-po1y（乙烯基吡咯烷酮），和67Ga-desferoximine。免费的化合物不分配到组织，迅速从体内过滤通过肾脏排泄。继续进入细胞，包含脂质体非代谢标记物如菊粉保持与相关联的细胞保持许多天或数周。此外，亲水标记具有高的分子量或存在具有高分子量复合物的物质，具有泄漏率低的脂质体。含有的yemitters标记如1251或67Ga的标志物是特别有用的，因为它们可以很容易地在组织中被测量，而不需要用于组织增溶剂。该水性空间标记的缺点在于需要一个分离步骤，以除去除去非截留的标记物的残存标记，并在低捕集效率为一些大分子标记为标记。

对于具有高度延迟的脂质体，其代谢非常的缓慢，对组织中标记物的检测是可靠的指示，该脂质体在该组织中。但是，如果标记很容易从脂质体中释放，并且很容易游离到组织中作为游离药物，结果可能会产生误导。对于药代动力学研究一个信息控制是发行的游离标记。例如，免费121 - tyraminylinulin迅速从体内通过肾脏滤过注入约0.5小时内消除。

在至少一种情况下，它已经可以遵循脂质体的包埋分布并使用药物的光谱特性作为药物完整的脂质体的标记。在这些实验中脂质体阿霉素相关（DXR）可从发布DXR和分离载体和两者的药代动力学药物可以研究。

有一些争论，无论是否比较合适的表达的药代动力学，注入脂质体的结果以％CPM（或DPM）表达，一直是传统的做法，或为“留在体内的总标记％”，被一些学者所倡导的。正如几年前阿布拉和亨特和由邮政指出，前者做法可以是“如果误导标记的总金额其余在体内随时间，脂质体而变化成分或剂量”是。用于流体脂质体组合物，在低剂量施用时，大部分的水空间标记会使脂质体泄漏更长的时间，或显著量的脂质标志物将被交换或从脂质体转移。例如，如果所有的注入脂质体的样品仍然是在血液中2小时后喷射，但水溶液标记的50％已经泄漏出脂质体和除去通过肾脏从身体过滤的，表达的数据为“注入％”将表明只有50％的脂质体（相对于标记物）还在循环。因此，该数据为“剩余的％”，但是，表明了正确的脂质体100％是在循环中。因此，前一种表达数据方法结果 脂质体的数量显著低于血液，或在个体的组织，用于水性空间标记，因为它们泄漏出脂质体和用于脂质标记物的显著高估，特别是当大量的标记已离开脂质体和本地源化中，例如，长循环脂质体。因此，表达的数据的更多的信息的方法是作为总标志的任何给定时间点留在体内的百分比。此外，在与上所述速率数据组合

该标记物离开身体（其中，用于与快速清除动力学的非代谢的标签，是密切相关的在该标签离开脂质体的速率）的速率数据组合，给出了一个准确的图象在机身也能完好的脂质体的命运。为在特定的时间点的任何给定的组织中，“在体内％”的数据可以容易地被乘以总标记的％剩余转换为“注入％”在体内已在该组织通过的％本地化最初注入在该时间点留在全身标记。对于小的实验动物，如小鼠，使用的y发光标记物，这是很简单的，以确定在 - 的百分比喷出标记物是在体内在给定时间点通过合计在所有抽样器官，血液计数和剩余的胎体剩余。这是较大的动物像老鼠非常困难的，但是，对于这些动物，我们可能必须与信息较少“注入％ ”的条件。

对于SL ，与流通长的生存时间，它要记住重要的是组织水平脂质体可包含一个显著成分由于循环中存在的脂质体这些组织的血管。因此，它是特别的SL确定血液重要体积在采样组织并纠正循环脂质体的存在下组织的数据。血液校正因子可以被确定通过使用同源的红细胞标有“In-oxine或51Cr的或使用一些其它标记的大分子其包含在血管隔室中如 251白蛋白 。

4.吸收

治疗活性药物的小部分到达从任何途径全身循环给药被定义为它的生物利用度。确定的生物利用度的主要因素是其药物的吸收的程度是从施用部位进入全身循环。在一个基于脂质体的药物递送方面，系统，药物和/或载体的比例即到达全身循环取决于脂质体组成，药物的特点，给药和生理途径的吸收部位。迄今为止，大多数SL的应用涉及肠外（静脉注射）行政。然而，一个药代动力学分析已取得了脂质体（ SL和CL）由两个皮下给药后（皮下）和腹膜内（i.p.）途径管理。

4.1.给药途径

虽然这种审查是在集中在脂质体载体的药代动力学，在此相关的药物从脂质体释放吸收进入血液循环的速度也将成为影响其速度的一个重要因素。在两个极端，unentrapped药物其迅速地从脂质体中释放到注射部位处，这将在很大程度上确定的吸收速率，而药物，其载体以比吸收速率显著较慢的速率从载波进入循环将具有由载体决定的释放轮廓。对于具有中间释放速率的药物，无疑这两个进程将是可操作的。

三个主要参数反映药物和/或载体的吸收曲线;峰值，达到峰值浓度的时间和浓度对时间曲线（AUC）下的面积。吸收到流畅SL或CL，标有251-tyraminylinulin的循环，已从任一S.C.或腹膜内检验施用的位点。 SL，在直径为100纳米，HSPC组成：CHOL：PEG ,,,, - DSPE覆膜内施用时，被发现迅速吸收到血液中，用常相似或静脉内adminis-tration（362098或355377 nmol-的h /毫升，分别）在可比较的剂量，这表明脂质体的中心室几乎完全吸收。在另一项研究中已显示装入DXR的DSPCCHOL脂质体也可能在相反的方向，即从血液进入静脉内后腹膜腔后静脉注射，尽管在非常有限的程度。

皮下注射SL的后（HSPC：CHOL：PEG ,,,, -DSPE，100在直径纳米），脂质体出现与在循环中，大约11小时，和达到峰时间的12-24小时的浓度。对于这些小的PEG涂覆的脂质体，可以得到的注射剂量高达30-40％的脂质体的峰值血液水平，以及AUC后皮下施用约一半或者静脉注射一或腹膜内在一个相似的剂量145 453 run01 * H /毫升）相同的脂质体给药。类似大小的CL不会释放到血液显著程度，并且有一些证据表明，它们被保留在淋巴结，可能是因为由巨噬细的一个摄取结果。

小鼠的皮下注射SL。给药后他们第一次出现在注射部位和吸收到血液中的机制淋巴结是经淋巴引流途径移动。当小鼠的颈背部皮下注射，SL主要分布于腋窝，然后逐渐由血液中的外观节点向颈部淋巴结。肠系膜淋巴结，不漏注射部位，有非常低的脂质体水平。然而，速率和SL的吸收程度可取决于实际的S.C.位点，例如，当经由足垫中给出的大多数长循环G，含脂质体保持或在注射部位的局部附近，甚至在48小时后注射的脂质体。这些脂质体未检测到任何程度在引流淋巴结。

一旦到达SL无论是后腹腔内流通或皮下注射它们从用相同的第一级动力学为SL由静脉内给药的中央区室除去路线。 SL，含阿糖胞苷，由任一S.C.或腹膜内给药注射途径，以反对植入的替代路线给出亩麻黄碱L1210白血病免费阿糖胞苷相比增加了治疗效果。这提供的证据表明SL是能够从他们的作用的位点在远程站点提供治疗效果的。

4.2.脂质体大小的影响

CL，无论大直径小直径，不会出现任何或南卡罗腹腔注射后容易进入流通给药。然而，从给药的皮下途径SL的吸收是显着的大小依赖性。 SL的吸收，南卡罗以下administra-化，似乎是由约120纳米直径的尺寸壁垒制约。 SL这上面的口径保持在注射部位，并没有进入流通领域。据推测，“孔”，通过它的小SL传递是有关细胞之间的空隙的大小，其中脂，萨姆不得不穿过去的淋巴毛细管。最近的一项研究表明，从血液进入腹膜腔的脂质体的运动也大小依赖性。

DSPC：100纳米直径的CHOL脂质

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