1. 研究目的与意义(文献综述)
贝诺酯(benorilate)又名扑炎痛、解热安、苯乐安,化学名为2—(乙酰氧基)苯甲酸4-(乙酰氨基)苯酯,是扑热息痛与阿司匹林经结构拼合而成的合成药,在保留两种药药效的同时还兼备了协同作用,在临床上主要通过抑制前列腺素的分泌起到解热镇痛和抗炎的作用,由于贝诺酯对胃的刺激比较小、毒性低、作用时间长的优点,在临床上的得到了广泛的应用,主要应用于:关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。
贝诺酯的合成方式主要有三种方式。最早的贝诺酯在荷兰合成,我国的贝诺酯合成始于1975年,在全国多个省份都有开展,也是因为这些原因使得贝诺酯的合成方式已在都在不断进步,生产技术不断提高。贝诺酯的结构中含有多个易水解的酯键和酰胺键,在贝诺酯的合成中酯键和酰胺键的合成是至关重要的,目前文献中报道的贝诺酯的合成主要有三种策略。(一)乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚直接合成得到贝诺酯,(二):先构建含水杨酸的酯键然后再合成贝诺酯,这是间接合成的方式。(三):先将乙酰水杨酸的羧基酰氯化或以乙酰水杨酸为原料,然后再将酰氯酯化的方法合成贝诺酯。在文献中的三种策略都是合成贝诺酯的方法,但在工艺生产中由于第三种策略的成本低、产率高所以在生产中一般都是采用第三种策略,酰氯两步法也是我国采用的贝诺酯合成工艺。
策略一中的直接合成法是1973年发明的直接用乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚点在于用了价格昂贵的缩合剂dcc,且反应时间较长,收率在百分之六十八左右,ferrer slat在1978年对这个工艺进行了优化改用n,n-二甲基氯甲烯氯化铵做缩合剂,已氯仿做溶剂让产率提高到了八十八,还缩短了反应时间,但在这个过程中提高了成本且收率只有51%,也因此其在实际中的使用率比较低在之后本法于2016年被李霞辉等利用dmap与dcc进行了催化剂改变,在40°反应缩合一步合成贝诺酯,操作简单易控制,但是成本高的问题还是没能得以解决。
2. 研究的基本内容与方案
(1)贝诺酯合成工艺研究
本设计根据目的说明可以得到本设计中主要选用的合成工艺路线是酰氯化两步法,并对上述中的中间三个环节进行补充说明
1:在酰化中的选择试剂主要有二氯亚砜、光气、固体光气和草酰氯,在这些试剂中,二氯亚砜是常用的试剂,但是所生产二氧化硫和氯化氢会对环境造成污染,酰化反应用吡啶做催化剂会反应不完全,在其中用dmf代替吡啶做催化剂取得良好效果,光气是做酰化的优选,产品收率高,但光气是剧毒且再次去除光气十分麻烦,限制了光气的使用,也因此草酰氯是本法的优选酰化催化剂。
3. 研究计划与安排
第1-2周 初步查阅文献,确定合成方案,完成开题报告。
第3-6周 完成贝诺酯的工艺流程,完成工艺衡算、设备选型和车间布置等设计任务。
第7-12周 完成带控制点的工艺流程图、主要设备装配图、车间布置图等的cad制图。
4. 参考文献(12篇以上)
[1]杨友田,淤学良,药物化学m.北京:化工学院出版社,2013:261
[2]sterwin.p-aminophenyl salicylates:nl654517p.1965-0724
[3]滕小波、钱塘,贝诺酯的合成发展j山东化工2009,38(8)23-25
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