年产10000吨盐酸普萘洛尔的车间工艺设计开题报告

1. 研究目的与意义（文献综述）

盐酸普萘洛尔（propranololhydrochloride），即1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐，其商品名为心得安、萘心安，是β-受体阻断类药物中的代表药，应用于临床己有20余年历史。在临床上广泛应用于治疗心律失常、高血压、心绞痛等疾病。该分子结构中有一个手性原子，目前药品多为外消旋体。外消旋的普萘洛尔最早的发明专利始见于1976年，是世界上第一个β受体阻断剂。对治疗高血压和心绞痛作出了巨大的贡献。科学家詹姆斯布莱克为此荣获诺贝尔医学奖和英国女王奖。盐酸普萘洛尔为非选择性β-受体阻断药，能阻断心肌的β受体，对β1和β2受体均有拮抗作用，能拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力与收缩速度，同时抑制血管平滑肌收缩，降低心肌耗氧量，使缺血心肌的氧供需关系在低水平上恢复平衡，以往主要用于治疗心率失常、高血压、心绞痛、甲状腺功能亢进、心肌梗死、冠心病等。随着临床研究的不断深入，发现其还有不少新用途，从而扩大了临床应用范围及需求，主要用于治疗麻醉中出现的窦性心动过速、偏头痛、多动腿综合症、精神性疾病、预防食道静脉曲张破裂等。

盐酸普萘洛尔的生产方法较多，对其合成方法的研究也一直是化学工作者们的科研热点。第一篇有关盐酸普萘洛尔的文献发表于1965年，在这之后，合成盐酸普萘洛尔的文献陆续见诸报端，其中基本都是英文文献，国内关于合成的报道很少。并且很大一部分为专利，最早的发明专利始见于1976年。目前,国内外对普萘洛尔给药系统研究非常广泛，我国药典收载了盐酸普萘洛尔普通片剂及注射剂两种剂型。美国药典还收载了缓释胶囊及其与利尿药氢氛唾嗦的复方片剂和缓释胶囊。近年来研究较多的剂型还有透皮贴剂、渗透泵、微球、滴鼻剂、前体脂质体鼻腔给药剂型等。目前盐酸普萘洛尔开发的制剂种类很多，cp2005版收载有片剂和注射液，up27收载有缓释胶囊、盐酸普萘洛尔与氢氯唆啧复方缓释胶囊（24h）及其普通片等，在我国缓释片、缓释胶囊均有上市，2003年5月fda批准盐酸普萘洛尔择时控释胶囊上市，国内上市剂型还有普萘洛尔滴眼剂（五官科用药）。国内外研究的剂型有盐酸普萘洛尔渗透泵、微丸、透皮吸收膜剂、鼻腔给药脂质体等。但目前仍没有口服液体缓释制剂上市及相关报道。

目前国内生产普萘洛尔的药家也比较多，生产原料药的厂家主要有：东北制药总厂、丹东制药厂、常州第四制药厂、浙江万邦药业有限公司(浙江温岭制药)、成都第一制药有限公司(成都制药厂)、上海医药第15制药厂有限公司、重庆嘉溢华科技实业行限公司(西南制药一厂)、北京第二制药厂等。生产片剂的厂家主要有：上海九福药业有限公司(原上海黄河制药厂)等。

2. 研究的基本内容与方案

设计的基本内容和技术方案

（1）基本内容和目标

1、设计盐酸普萘洛尔的生产的工艺流程。

2、对年产10000吨盐酸普萘洛尔的生产过程进行工艺衡算，包括物料衡算和热量衡算。

3、画出带控制点的工艺流程图（CAD制图）。

4、对盐酸普萘洛尔生产设备进行工艺设计，确定设备的选型，画出主要设备的装配图（CAD制图）。

5、对车间的公用工程进行设计，包括水电气系统的设计，消防系统的设计等。

6、确定厂房布置、设备的布置、管道的布置，画出车间布置图（CAD制图）。

（2）拟采用的技术方案及措施

经综合比较国内外有关盐酸普萘洛尔合成工艺的优缺点,本着环境友好、缩短时间和适合工业化生产等目的，优选了文献报道的合成路线。以α-萘酚在碱性条件下和氯代环氧丙烷经过醚化（O-烃化）反应得中间体1,2-环氧-3-（α-萘氧基）丙烷，再以异丙胺胺化，酸化成盐后制得盐酸普蔡洛尔。本路线是合成芳氧丙醇胺类β受体阻断剂时引入侧链的通用方法，在O-烃基化反应中α-萘酚在强碱下形成酚盐,优先进攻含正电荷较多的氯代环氧丙烷中的氯甲基碳原子，而很少发生环氧基的开环反应,反应有较好的化学选择性。

经过优化实验，得出各步反应的较佳合成工艺条件。合成工艺路线见附件

（1）3-（α-萘氧基）-1,2-环氧丙烷的合成:

工艺条件：1-萘酚、环氧氯丙烷的投料比1:5（质量比），三乙胺、1-萘酚的投料比0.5ml:14.4g，反应温度80-85℃,反应时间6小时。产品纯度91%,产率96.8%。

（2）1—异丙氨基—3—（1—萘氧基）—2—丙醇盐的合成:

工艺条件：3-（α-萘氧基）-1,2-环氧丙烷、异丙胺的投料比1:3（质量比），反应温度40~50℃，反应时间8小时，二甲苯、3-（α-萘氧基）-1,2-环氧丙烷投料比5:19.9（质量比）。产品纯度95%，产率86.7%。

（3）1—异丙氨基—3—（1—萘氧基）—2—丙醇盐酸盐的合成:

工艺条件：盐酸、1—异丙氨基—3—（1—萘氧基）—2—丙醇盐的投料比1:1，反应时间0.5小时。产品纯度96%，产率87.1%。

反应得到的产品经重结晶提纯得到产物，纯度可达99%以上，重结晶得率78%。以原料1—萘酚计算,最终产率可得79.3%。经过这种优化，各步反应的工艺条件均可获得一定的改进提高，取得良好的结果，达到提高收率、简化工艺的目的。

3. 研究计划与安排

第1-4周：初步查阅相关文献，明确研究内容，了解研究所需物料基础数据和行业规范，确定初步设计方案，完成开题报告。

第5-10周：完成盐酸普萘洛尔的工艺流程，完成工艺衡算、设备选型和车间布置等设计任务，对设计中遇到的问题做出详细的记录和分析。

第11-13周：对设计内容进行修改和完善，完成带控制点的工艺流程图、主要设备的装配图、车间布置等的cad制图工作。

4. 参考文献（12篇以上）

[1]张英.盐酸普萘洛尔的合成工艺研究[d].浙江工业大学,2008.

[2]朱长生.普萘洛尔的合成与拆分研究[j].湖南工业职业技术学院学报,2003,03:18-19.

[3]张英,钱捷.盐酸普萘洛尔的化学合成进展[j].浙江化工,2008,04:19-21 18.