1-乙酰氧乙基-2-溴甲基-5-硝基咪唑的合成工艺研究开题报告

1. 研究目的与意义（文献综述）

硝基咪唑类化合物是由咪唑在浓硫酸中硝化而得，它们中多数是重要的医药中间体。甲硝唑是硝基咪唑类衍生物，化学名为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。国外早在1959-1960年间就相继报道了甲硝唑的合成方法及药理实验结果，证实其有较好的抗滴虫作用。我国已与1964年试制成功，并收载于1977年版直到现在的2015年版药典上。过去我国仅将此药作为抗滴虫病及肠道内外阿米巴病用药临床（由于疗效确切，故作为首选用药）。直到1978年该药被世界卫生组织（who)确定为抗厌氧菌感染的首选预防治疗用药（1987年的第五次修订基本药物名单中仍然列于其中）之后，该药在我国临床研究和应用领域才越来越广泛，包括内、外、妇、口腔、五官等各科，应用前景方兴未艾。

1、抗滴虫病作用

对于滴虫性阴道炎等滴虫性疾病，尽管替硝唑也有与甲硝唑相同的疗效，服药方法更加简便和不良反应发生率少的优点，但由于替硝唑目前还未广泛应用，因而甲硝唑现在仍然是各期滴虫性阴道炎的主要应用药物，口服片剂及局部用药相结合可收到满意效果。

2. 研究的基本内容与方案

合成路线是以甲硝唑为原料，利用酯化方法对1位上的羟乙基进行乙酯化保护合成1-乙酰氧乙基-2-甲基-5-硝基咪唑（化合物1），再在化合物1的基础上对2位上的甲基进行自由基的取代，合成1-乙酰氧乙基-2-溴甲基-5-硝基咪唑，由于此溴代反应产率较低，故对溴代反应进行工艺优化。最后将所合成的化合物通过1HNMR、MS进行结构表征。

1、完成甲硝唑1位上的羟乙基进行乙酯化保护

向甲硝唑中加入适量的乙酸酐，使用油浴搅拌器加热到93℃，搅拌至固体完全溶解后冷却回流反应2h，薄层硅胶色谱监测反应完全（展开剂：乙酸乙酯）。加入大量冰水析出淡黄色固体，进行抽滤和干燥得到1-乙酰氧乙基-2-甲基-5-硝基咪唑（化合物1）。

这步的目的是对1位上的羟乙基进行乙酯化保护防止在第二步中被溴代。

2、完成对甲硝唑2位上的甲基进行溴代

①使用CH2Cl2作为溶剂时反应时

取五个100mL烧瓶编号（1）、（2）、（3）、（4）、（5）。分别加入0.5g化合物1、30mLCH2Cl2使之溶解，加入0.8gNBS。在（1）中加入AIBN，在（2）中加入BPO，在（3）中加入光照，在（4）中加入AIBN和光照，在（5）中加入BPO和光照，回流反应。用薄层硅胶色谱监测反应进程，待原料消失后用色谱分析法得到溴代产物1-乙酰氧乙基-2-溴甲基-5-硝基咪唑，分别计算产率。

②使用CCl4作为溶剂时反应时

取五个100mL烧瓶编号（1）、（2）、（3）、（4）、（5）。分别加入0.5g化合物1、30mLCCl4使之溶解，加入0.8gNBS。在（1）中加入AIBN，在（2）中加入BPO，在（3）中加入光照，在（4）中加入AIBN和光照，在（5）中加入BPO和光照，回流反应。用薄层硅胶色谱监测反应进程，待原料消失后用色谱分析法得到溴代产物1-乙酰氧乙基-2-溴甲基-5-硝基咪唑，分别计算产率。

③使用EA作为溶剂时反应时

取五个100mL烧瓶编号（1）、（2）、（3）、（4）、（5）。分别加入0.5g化合物1、30mLEA使之溶解，加入0.8gNBS。在（1）中加入AIBN，在（2）中加入BPO，在（3）中加入光照，在（4）中加入AIBN和光照，在（5）中加入BPO和光照，回流反应。用薄层硅胶色谱监测反应进程，待原料消失后用色谱分析法得到溴代产物1-乙酰氧乙基-2-溴甲基-5-硝基咪唑，分别计算产率。

将上述产率进行比较，寻找到最高产率的反应条件。

3、完成对甲硝唑2位上的甲基溴代反应进行工艺优化

第二步中运用了控制变量法，得到不同反应条件下的产率。其中最高产率的反应条件即为将2位上的甲基溴代的最佳反应条件，并据此完成对甲硝唑2位上的甲基溴代反应的工艺优化。

3. 研究计划与安排

第1-2周：查阅相关文献资料，明确研究内容，拟定合成路线与方法。确定方案，完成开题报告。

第3-5周：完成甲硝唑1位上的羟乙基进行乙酯化保护

第6-9周：完成对甲硝唑2位上的甲基进行溴代

4. 参考文献（12篇以上）

[1] 侯学会,王建玲,吕全建.1-(2,3-二羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的合成研究[j].化学试剂,2012,34(7):665-666 669.

[2] 李五林,叶发青.1-(2-丁酰氧基乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的合成[j].咸宁医学院学报,1998,12(4):231-232.

[3] 申理滔,陈红飙,林原斌.甲基芳烃的侧链溴化新方法研究[j].有机化学,2010,30(2):272-275.