侧链带芳环的β-氨基酸衍生物的合成开题报告

1. 研究目的与意义（文献综述）

β-氨基酸近年来越来越受到人们的关注。大量含天然的或非天然的β-氨基酸残基药物已经被广泛应用在医药行业。首先。广泛应用的抗生素里面含有大量的β-氨基酸残基。世界上最重要的一类抗生素——β-内酰胺环抗生素可以通过β-氨基酸缩合制备；抗生素pyloricidina和moiramidea中存在（s）-β苯丙氨酸残基；而在蜡样芽孢中分离出的具有很好抗真菌作用的顺戊霉素也是一种环状的β-氨基酸。其次，一些药物或药物中间体中也含有β-氨基酸残基。如法国的赛诺菲安万特制药公司治疗急性冠心病药物奥米沙班；德国的默克公司糖尿病新药西他列汀以及美国辉瑞制药公司抗艾滋病新药马拉维罗等。

3,3-二氨基丙酸衍生物具有β-氨基酸的结构，可作为药物中间体，用于药物的合成与设计；同时它具有亚甲基二胺的结构单元，可以与与过渡金属构成金属有机化合物，开发其配位催化方面的作用。本项目以l-天冬氨酸为原料，先进行酯化对羧基进行选择性保护、氨基进行保护，再对α-位的羧基进行结构改造，合成侧链带异氰酸酯基的氨基酸，最后分别与水、苄醇作用得到3,3-二氨基丙酸系列衍生物。

3,3-二氨基丙酸衍生物，因其结构的特殊性具有多方面的应用，它可以与α-氨基酸共同参与到多肽类药物的设计中以延长作用时间，提高疗效；作为转运基团与原药连接参与到前药的设计当中，以改变原药的理化性质，提高疗效或降低毒性。以l-天冬氨酸为原料，对β-羧基进行选择性甲酯化，经氨基的boc保护，α-羧基叠氮化，得到α-酰基叠氮化合物，在加热下经curtius重排得到侧链带有活性异氰酸酯基的β-氨基酸；与苄醇反应，从而完成cbz保护，再对boc保护基进行脱保护得到活性氨基，和间甲基异氰酸酯反应生成侧链带芳环的β-氨基酸衍生物。

2. 研究的基本内容与方案

1.1合成侧链带异氰酸酯基的β-氨基酸

搅拌下向三口瓶中加入l-天冬氨酸（20g，0.15mol）、甲醇（50ml），保持温度为5℃，控制温度为5℃将乙酰氯（16.7g，0.21mol）溶于100ml甲醇中，并于冰盐浴下向三口瓶中缓慢滴加乙酰氯的甲醇溶液，保持温度为8—10℃搅拌反应30分钟。3h后撤去冰浴继续搅拌反应15h，反应液加入200ml乙醚冷却2h，过滤收集沉淀，得到l-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐（化合物1）。

3. 研究计划与安排

1-2周：查阅15篇以上与本论文相关的专业文献，其中外文文献不少于3篇

3-4周：完成l-天冬氨酸β位羧基保护和氨基保护

5-7周：完成对l-天冬氨酸上α-位羧基进行修饰并活化，并合成n-cbz,n-boc-3，3-二氨基丙酸

4. 参考文献（12篇以上）

[1]陶林等.手性转换在手性药物研究中的应用[j].化学试剂,2008,30(12),903-907

[2]廖本仁,洪镛裕,徐军,等.应用arndt-eistert反应合成手性非天然n-fmoc-β-氨基酸(iii).有机化学,2004,24(1):63-66

[3]曾伟川，许瑞安，曾庆友.β-氨基酸合成研究进展[j].合成化学,2013,21(5),634-644