分子靶向抗肿瘤药物neratinib及其衍生物的合成开题报告

1. 研究目的与意义

在我国城乡居民死亡原因中，脑血管病和恶性肿瘤排在前两位。目前国内外已研发的抗肿瘤药众多，临床常用的亦有80多种。但传统的化疗药物都具有细胞毒性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对骨髓、消化道、肝、肾等某些正常组织和细胞带来损害。随着分子生物学技术的开展和从细胞受体与增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制认识的深入，分子靶向治疗已凭其特异性、针对性和有效性较强，患者耐受性较好，而毒副反应相对于细胞毒药物较低等特点，在肿瘤治疗中取得很大成功，逐步成为国内外肿瘤治疗领域的热点，并成为将癌症变为慢性病的主力军。以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点研制出的抗肿瘤化合物被称为抗肿瘤分子靶向药物。它的目标是肿瘤细胞里属于某一蛋白家族的某部分分子，或者是一个核苷酸片段，或者是一种基因产物。

抗肿瘤药物egfr酪氨酸酶抑制剂分为单克隆抗体类和小分子化合物类。

herceptin (赫赛汀)由基因泰克公司研发的egfr单克隆抗体类药物，是第一个靶向egfr酪氨酸激酶的免疫治疗药物，主要用于治疗某些her-2转移性乳腺癌。 cetuximab/erbitux (爱必妥)由德国默克里昂制药公司生产的用于治疗结肠直肠癌的单克隆抗体类药物，是该类药物中较为成功的产品。单克隆抗体较差的稳定性，复杂的制备方法和给药方式制约了其在临床上的应用。

2. 文献综述

1.1前言

癌症严重威胁着人类健康，全世界每年都有700多万人死于癌症，其中我国就有100多万。据估计，2015年，全球将有近900万人死于癌症，到2030年则会增长到约1100万人，因此攻克癌症将仍然是未来几十年里，各国研究的热点。

癌症的发生是非常多复杂的因素综合造成(如，基因的突变^[1]，不良的生活方式^[2]，饮食^[3]，甚至有报道说心理因素也与癌症的发生、发展有一定关系^[4]，癌症治疗是一个极其漫长艰难的过程^[5]。

3. 设计方案和技术路线

实验室前期对于egfr酪氨酸激酶抑制剂已经进行了大量的研究，主要集中在喹啉母核的衍生物的设计合成。在实验室前期工作的基础上充分参考了 egfr酪氨酸激酶抑制剂的构效关系，设计合成一类可专利、高活性、低毒性的喹啉类衍生物。

4. 工作计划

1. 从起始原料1开始按照上述方案合成得到11（neratinib）；

2. 设计合成衍生物13。

3. 对合成的目标化合物进行结构确证（质谱和核磁共振氢谱）

5. 难点与创新点

Neratinib (HKI2272 ，1)不可逆性EGFR 抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌。

起始原料便宜，易得，反应产率高。