5-O-甲基灯盏乙素苷元的合成及生物活性评价开题报告

1. 研究目的与意义

灯盏花素是从民间有效方剂中发掘出来的，对治疗脑血管病中风及其后遗症偏瘫有良好疗效的中药材。经现代药理和临床验证表明，灯盏花素主要用于缺血性心脑血管病的治疗，具有增加脑血流量、降低脑血管阻力、改善脑循环、缓解微动脉痉挛、提高血脑屏障通透性、脑缺血再灌注神经损伤保护，拮抗心肌缺血再灌注损伤等作用。近年来在老年性痴呆、肺心病、肝硬化、眩晕症、肾衰、糖尿病、视网膜静脉阻塞等疾病的治疗方面，也收到了良好效果。国内外对灯盏花同属植物化学成分进行了一些研究，云南药物研究所等单位对灯盏花进行了化学和药理研究，认为灯盏乙素(野黄芩苷)是其中的主要有效成分，并把以灯盏乙素为主，含少量灯盏甲素(芹菜素苷)的混合物称为灯盏花素(breviscapin)。

但是现代临床研究发现，灯盏花素临床应用过程中生物利用度比较低、半衰期短，突出表现是溶解性差。灯盏花素在水中的溶解度仅为0.16mgml-1，脂溶性也很差，ph4.2的pbs中logp为-2.56，其理化性质限制了其临床应用。目前国外提高溶解度的首选方法是对化合物进行结构修饰，而制剂技术是最后的选择。因此有研究人员尝试对灯盏乙素进行化学结构修饰引入助溶性基团，以此来改善其理化性质。

本课题主要方向是：通过有机合成的方法，对灯盏乙素的结构中引入不同的脂溶性基团，借以此在对其活性影响不大甚至有增强的情况下改善灯盏乙素的脂溶性以方便药物在胃肠道吸收。并对经过合成得到的产物5-o-甲基灯盏乙素苷元与牛血清蛋白的结合进行研究。

2. 文献综述

灯盏乙素研究进展

摘要灯盏乙素及其制剂在治疗心脑血管病方面展现了良好的疗效。本文综述了灯盏花素及其衍生物的发展历史、临床应用、制剂、化学成分、结构修饰及合成、与牛血清蛋白的相互作用等方面的进展。

关键词灯盏花素制剂结构修饰临床应用

3. 设计方案和技术路线

我们准备对灯盏乙素苷元（Ⅰ）中的5-oh进行改造，通过引入脂溶性基团，来改变灯盏乙素苷元的溶解性。首先用溴苄对灯盏乙素苷元的6,7,4位羟基进行保护得到（Ⅱ），然后在碱催化下用碘甲烷对5位羟基进行反应得（Ⅲ），最后在氢气反应条件下脱去保护基得到终产物（Ⅳ）。（图二）

4. 工作计划

2022年1月文献调研，熟悉课题研究背景

2022年3月化合物的合成

2022年4月化合物的合成

5. 难点与创新点

对灯盏乙素苷元的5-OH的修饰，通过引入脂溶性基团，以改变灯盏乙素苷元的理化性质的方法尚未见文献报道。我们以溴苄做保护基保护灯盏乙素苷元的6,7,4位羟基，以此达到对5-OH的选择性修饰。