芳基联哌啶类化合物的设计、合成及抗阿尔茨海默症活性研究开题报告

1. 研究目的与意义

阿尔茨海默症( alzheimers disease, ad) 又称老年性痴呆，为临床常见神经变性疾病之一。在老年人中发病率越来越高，临床上主要表现为渐进性记忆衰退、认知功能障碍、生活自理能力减退，可能还伴有其他神经精神症状和行为障碍。由于发病机制的多样性，对于ad的治疗造成了极大的困难。目前被认可的理论是将ad的认知症状归因于胆碱能神经递质缺乏所致。多奈哌齐通过可逆抑制中枢神经元内乙酰胆碱水解，从而增强乙酰胆碱的生理作用，是到目前为止使用最为广泛的ad治疗药物。

多奈哌齐是第2代胆碱酯酶抑制剂(cheis)，其化学结构为1苄基4[(5，6二甲氧基茚满酮2基)甲基]哌啶。多奈哌齐可有效选择性抑制中枢神经系统中乙酰胆碱的降解，增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，改善阿尔茨海默病病人的认知能力和临床综合功能，同时通过减轻aβ神经毒性和减少炎性因子释放，进一步发挥神经元保护作用，不良反应少，是一种良好耐受的药物。但是由于多奈哌齐只能延缓ad发病进程而不能根治，并且只在治疗轻中度阿尔茨海默症时有效果，对于重度ad患者无明显效果，因此我们需要研究以多奈哌齐为基础化合物进行结构修饰，合成其衍生物，以期得到活性更好的化合物。

现阶段国内外对于治疗阿尔茨海默症药物的研究还在进行，本课题主要内容是以多奈哌齐为先导化合物，合成4到5个衍生物，再测试其体外抗胆碱酯酶活性抑制活性，以期得到药效更好、活性更佳的化合物。

2. 文献综述

芳基联哌啶类化合物的设计、合成及抗阿尔茨海默症活性研究

摘要 阿尔茨海默症( alzheimers disease, ad)又称老年性痴呆，为临床常见神经变性疾病之一。在老年人中发病率越来越高，临床上主要表现为渐进性记忆衰退、认知功能障碍、生活自理能力减退，可能还伴有其他神经精神症状和行为障碍。由于发病机制的多样性，对于ad的治疗造成了极大的困难。目前被认可的理论是将ad的认知症状归因于胆碱能神经递质缺乏所致。多奈哌齐通过可逆抑制中枢神经元内乙酰胆碱水解，从而增强乙酰胆碱的生理作用，是到目前为止使用最为广泛的ad治疗药物。

关键词 阿尔茨海默症；发病机制：胆碱脂酶抑制剂；多奈哌齐

3. 设计方案和技术路线

4. 工作计划

1月3日-1月14日：进行资料的收集和整理，完成文献综述。

2月20日-2月28日：设计合成路线，同时将开题报告完成。

3月1日-4月30日：研究并完成多奈哌齐衍生物的合成。

5. 难点与创新点

1. 在众多治疗阿尔茨海默症药物中，选择多奈哌齐作为先导化合物进行合成其衍生物是因为多奈哌齐可以抑制乙酰胆碱酯酶活性，升高脑组织乙酰胆碱水平，同时通过减轻aβ神经毒性和减少炎性因子释放，进一步发挥神经元保护作用。

2. 多奈哌齐还可以增加脑血流量和能量生成，促进眶额皮质网络功能连接，达到改善患者认知功能作用。多奈哌齐抑制胆碱酯酶活性是其经典作用机制，治疗轻中度阿尔茨海默病效果显著。

3. 在合成多奈哌齐衍生物之后，在检测胆碱酯酶活性的时候，采用了人源的乙酰胆碱酯酶，并且对测试方法做了一定的调整。