枸橼酸铁片溶出度方法学验证开题报告

1. 研究目的与意义

枸橼酸铁(三价铁)，英文名为FerricCitrate，能与磷结合形成不被吸收的复合物排出体外，从而降低血清磷浓度:被吸收的拘橼酸在肝脏转换成碳酸氢根可以帮助解决患者的代谢性酸中毒；铁被吸收后还可提高血清铁蛋白的含量改善患者的贫血。本品由台湾许振兴教授研发，许可给台湾宝龄富锦生技股份有限公司公司研发，该公司分别许可美国Keryx Biophannaceuticals Inc.、日本烟草产业株式会社进行开发。

2014年1月本品薄膜衣片在日本获批准上市，原研公司为日本烟草产业株式会社和日本鸟居株式会社，商品名Rona，规格250mg（以枸橼酸铁记），用于终末期肾病患者的高磷血症，用法用量:成人起始用量以枸橼酸铁计每次500mg，每日三次，餐后立即服用，之后根据症状及血清磷浓度适度增减，最高剂量为6000mg。选择餐后即服可以与食物来源的磷酸相结合，从消化道开始抑制磷的吸收，形成难溶性沉淀促进磷的排泄。2014年9月Keyx公司申请的枸橼酸铁片获FDA批准在美国上市，商品名Auryxia，规格1g/片（以枸橼酸铁记）。用于控制需要透析的慢性肾病患者的血清磷浓度。用法用量与Riona有区别，为2片/次，一日三次，饭后服用，每2-4周调整一次给药剂量，每日最多可服用12片。日本和美国原研厂家未在我国申请临床注册。

2. 课题关键问题和重难点

1、课题难点

①各溶出介质的线性关系以及溶液放置稳定性试验，准确度的考量等。

②考察自制品与市售品在各个溶出介质是否具有同样的溶出行为（溶出曲线）。

3. 国内外研究现状（文献综述）

药品名称：枸橼酸铁片又名柠檬酸铁

英文名称：Ferric citrate

分子式：C6H8O7˙Fe

相对分子量：244.94

1、剂形式：

（1）剂形的区别，规格及性状

（2）用途

降低血清磷浓度，帮助解决代谢性酸中毒，改善贫血等。

（3）溶解情况

不溶于乙醇，在冷水中慢慢溶解，在热水中很易溶解

（4）pH，渗透压相比，粘度，比重，无菌的宗旨和稳定的pH域等 不符合的

2 .制剂的组成

（1）有效成分（活性成分）的含量 1片中柠檬酸第二铁化合物无变化多端（柠檬酸第二铁）的250 10mg

（2）乙醇酸甲基丙烯酸甲酯、羟基纤维素，纤维素，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物，聚乙烯吡咯酮，硬脂酸钙，羟丙甲纤维素，二氧化钛，滑石粉，聚乙二醇。

3.制剂的各种条件稳定性

各种条件的安定性

4.溶出性：

方法：「溶出试验法（帆板法）」。

回转数50 rpm

试验液 溶出试验液 900ml

结果：80%以上（45分钟）

5.溶出度验证内容：

本品为口服固体制剂，设计溶出度考察，考察本品体外溶出行为，并与日本烟草产业株式会社研发的原研制剂（Riona）进行溶出曲线对比研究，以考察本品的处方工艺，验证自制品与市售品的质量是否等同。

6.制剂中的有效成分的定量法

滴定终点检测法（指示剂法）

7.有可能性混入的杂质

草酸，醋酸，甲酸等

参考文献：

[1]日本厚生省官方网站的枸橼酸铁片说明书中处方组成；

[2] 日本厚生省官方网站的枸橼酸铁片的溶出方法；

[3] Cox G, et.al. The effects of high doses of aluminum and iron on phosphorus metabolism. J Biol Chem1931, 92, Xi-Xii

[4] Dietzfelbinger H. Bioavailability of bi- and trivalent oral iron preparations. Investigations of iron absorption by postabsorption serum iron concentorations curves. Arzneimittelforschung. 1987, 37, 107-112

[5]Donovan A., et al.. The ins and outs of iron homeostasis. Physiology. 2006, 21, 115-2

4. 研究方案

1、通过搜索资料及查找文献，对本课题制定以下的初步研究方案；

2、根据现有专利中的溶出方案进行研究，找出适合实验室操作的溶出方法；

3、确定适合的溶出介质、溶解温度、溶解时间、转速要求等；

5. 工作计划

第一学期

第 09-10 周 确定毕业论文题目，查阅相关文献资料。

第11-12周 查阅资料，进行分析研究，并对知识进行总结。