甲磺酸达比加群酯杂质研究开题报告

1. 研究目的与意义

达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。达比加群酯口服用药后经胃肠道迅速吸收，用药后1h起效，2～3h即达血浆峰浓度，如果与食物同服，其血浆达峰时间后移。

达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示达比加群酯具有良好的疗效及药动学特性，临床应用前景乐观，其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破。而在对达比加群酯的探索中，会产生不同的杂质，本论文既是对其两种杂质的研究。

2. 研究内容和预期目标

课题关键拟合成路线：

（一）以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯为原料,经酰氯化、酰胺化、中和成盐和还原制得重要中间体3-[[3-氨基-4-(甲氨基)苯甲酰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。再与n-(4-氰基苯基)甘氨酸经酰胺化、闭环、中和成盐、成脒、酰化,进而与甲醇、碳酸钾制得杂质a。

（二）以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯为原料,经酰氯化、酰胺化、中和成盐和还原制得重要中间体3-[[3-氨基-4-(甲氨基)苯甲酰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。再与n-(4-氰基苯基)甘氨酸经酰胺化、闭环、中和成盐、成醚、酰化,进而与甲磺酸反应生成杂质b.

3. 研究的方法与步骤

达比加群酯是达比加群的前体药物，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群通过剂量依赖性和可逆性的方式对凝血酶靶点进行选择。同时达比加群可以抑制凝血酶诱导的血小板凝聚。达比加群主要经由肾脏排泄，它不通过细胞色素p450代谢，不会影响其他依赖此系统的药物代谢，因此与其他药物之间相互作用低。达比加群作为p-糖蛋白（p-gp）的底物，可以被p-gp抑制剂和诱导剂影响其生物利用率。此外，年龄和性别对达比加群的药代动力学没有临床相关性。

口服给药后，达比加群酯迅速且完全转化为达比加群，后者是本品在血浆中的活性成分。前体药物达比加群酯通过达比加群酯酶催化水解形成有效成分达比加群是主要代谢反应。本品口服给药后达比加群的绝对生物利用率约为6.5%。健康志愿者口服本品后，达比加群在血浆中的药代动力学特点表现为血药浓度迅速增高，给药后0.5至2.0小时达到峰浓度（cmax）。

吸收

4. 参考文献

拟合成路线

（一）以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸(1)和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(2)为原料,经酰氯化、酰胺化、中和成盐和还原制得重要中间体3-[[3-氨基-4-(甲氨基)苯甲酰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)。再与n-(4-氰基苯基)甘氨酸经酰胺化、闭环、中和成盐、成醚、酰化,进而与甲醇、碳酸钾反应生成杂质a。

（二）以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸(1)和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(2)为原料,经酰氯化、酰胺化、中和成盐和还原制得重要中间体3-[[3-氨基-4-(甲氨基)苯甲酰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)。再与n-(4-氰基苯基)甘氨酸经酰胺化、闭环、中和成盐、成醚、酰化,进而与甲磺酸反应生成杂质b。

5. 计划与进度安排

1.2013年毕设第1周

查阅相关文献与资料听取导师意见，确定合成路线，撰写开题报告。

2.毕设第2周到第9周