苯磺酸顺阿曲库铵杂质的研究开题报告

1. 研究目的与意义

顺苯磺酸阿曲库铵用于手术和其他操作以及重症监护治疗。作为全麻的辅助用药或在重症监护病房(ICU)起镇静作用，它可以松弛骨骼肌，使气管插管和机械通气易于进行。顺苯磺酸阿曲库铵是一神经肌肉阻滞剂。顺苯磺酸阿曲库铵是中效的、非去极化的、具异喹啉鎓苄酯结构的骨骼肌松弛剂。人体临床研究表明，本品与剂量依赖的组胺释放无关，甚至在剂量高达ED95的8倍时亦是如此。顺苯磺酸阿曲库铵在运动终板上与胆碱能受体结合，以拮抗乙酰胆碱的作用，从而产生竞争性的神经肌肉传导阻滞作用。临床上自然是不能单独使用的，因为肌松剂没有镇静和镇痛作用.顺式阿曲库铵是阿曲库铵的异构体，是新一代的肌松剂，本品使用面广，起效快，效果佳。因此在国内外具有广泛的市场前景。正顺式阿曲库铵是近年来研制的新型非去极化肌松药,为阿曲库铵的1-R构型和1'-R构型的顺式异构体[1]。与阿曲库铵相似,它通过与乙酰胆碱竞争结合运动终板膜上的乙酰胆碱受体而发挥作用。由于其既具有与阿曲库铵相似的代谢途径和药理作用,又具有与维库溴铵相似的对循环影响小的优点

2. 研究内容和预期目标

阿曲库铵苯磺酸盐分子中有一个手性碳原子和一个手性氮原子，顺式阿曲库铵是阿曲库铵的10种同分异构体之一。本文以四氢罂粟碱为起始原料，用n-乙酰基-l-亮氨酸为拆分剂，拆分得到r-四氢罂粟碱n-乙酰基-l-亮氨酸盐，游离得r-四氢罂粟碱，然后参照制备苯磺酸阿曲库铵相同的方法，和1，5-亚戊基二丙烯酸酯缩合得缩合物，再成草酸盐，精制，游离后和苯磺酸甲酯反应得（1r，1r）阿曲库铵苯磺酸盐，最后经柱层析得苯磺酸顺曲库铵。

关键问题：有关(1r-trans，1r-trans)-5的合成方法不多，主要方法是以r-四氢罂粟碱(3)为起始原料，与中间体1，5一戊二醇二丙烯酸酯(2)经麦克尔加成反应制得(1r一顺，1r一顺)2，2一(3，l1一二氧代_4，10一二氧十三烷亚甲基)二(1，2，3，4，四氢_6，7一二甲氧-2．甲基-1一藜芦基异喹啉(4)；4与苯磺酸甲酯经Ⅳ，Ⅳ一双甲基化反应合成5的三种非对映异构体混合物。该混合物经反复柱层析分离纯化得目标产物lr-cis，1r-cis-5；其中关键中间体由丙烯酸甲酯[3-溴-1-丙酸或丙烯酰氯[5]．戊二醇(1)经酯化反应制得。本课题组在重复该路线时发现2的成以丙烯酸甲酯经酯交换的方案最优。但路线中关键的甲基化反应步骤(4)的立体选择性较差，(50％)，需多次反复柱层析纯化才能获得单一(1r．trans，1r．trans)-5

难点：，n-甲基化反应对溶剂的要求比较苛刻，做好是选择乙腈，反应温度较低难以控制，反应时间较长

3. 研究的方法与步骤

苯磺酸阿曲库铵(i)为经典的中时效非去极化肌松药，在临床麻醉中应用普遍。顺苯磺酸阿曲库铵，具有与i相似的肌松效应和代谢方式，主要通过与运动终板胆碱能受体竞争性结合而发挥肌松作用，但其肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍，且不释放组胺，心血管反应小，无蓄积作用，代谢产物无毒性及肌松效应，是临床应用中更为理想的中时效非去极化肌松药

药理作用：顺苯磺酸阿曲库铵是一神经肌肉阻滞剂。顺苯磺酸阿曲库铵是中效的、非去极化的、具异喹啉鎓苄酯结构的骨骼肌松弛剂。人体临床研究表明，本品与剂量依赖的组胺释放无关，甚至在剂量高达ed95的8倍时亦是如此。顺苯磺酸阿曲库铵在运动终板上与胆碱能受体结合，以拮抗乙酰胆碱的作用，从而产生竞争性的神经肌肉传导阻滞作用。这种作用很容易被抗胆碱酶药物如新斯的明或腾喜龙拮抗。当以阿片类药物麻醉时（硫喷妥钠/芬太尼/咪达唑仑），顺阿曲库铵的ed95（刺激尺神经引起的拇内收肌颤搐反应受到95%抑制所需的药量）大约为0.05mg/kg体重。以氟烷麻醉时，儿童顺阿曲库铵的ed95为0.04mg/kg体重。顺苯磺酸阿曲库铵作为一种新的强效中实效非去极化肌松药物，

它不单单具备阿曲库铵的相关药理性优点，而且还具备了维库溴铵的相关优点，这种药物对心血管的影响非常小，在目前来说是被公认的较为理想的新一代肌松药物。在本研究当中主要为了研究顺苯磺酸阿曲库铵的临床肌松效果，特选取我院这两年来收治的108例需要进行手术的患者进行配合究，并取药罗库溴铵对比研究。从本研究的结果当中可以看出，观察组患者的临床肌松效果明显优于对照组，抑制拇收肌所诱发的抽搐达到100％时，达到插管条件，完成气管插管的患者为50例，肌松有效率为92．59％，对照组同种条件下达到插管条件且完成气管插管的患者为34例，肌松有效率为62．96％。而比较其他各方面的指标，观察组患者明显更好，这说明顺苯磺酸阿曲库铵具有十分优秀的药理作用。从表1当中也可以得出，采用顺苯磺酸阿曲库铵的患者的抑制起效时间以及各个时段的恢复时间都相对来说较短，患者的满意度更高。可见顺苯磺酸阿曲库铵的肌松恢复可预见性能更好。通过分析可以得出，顺苯磺酸阿曲库铵的临床优势可以归结于两点。其一，该药物本身的优势，经过药型改造以后，该药物的稳定性更强了，且其起效时间明显缩短；其二，在注射肌松药物的时候，对患者同一部位的尺神经进行了刺激定位，造成患者的肌肉疲劳，这也起到了一定的加速效果。综上，通过本研究可以得出，临床上采用顺苯磺酸阿曲库铵进行诱导麻醉能够起到更好的效果，具有很优秀的肌松效果，还能够提供最优质的插管状态，更容易得到临床患者的接受和认可，值得在临床上推广使用。

4. 参考文献

拟合成路线：

本品的主要成份为顺苯磺酸阿曲库铵，其化学名称为：(1r，1r，2r，2r)-2，2-(3，11-二氧代4，10二氧十三烷亚甲基)二(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧2-甲基1-藜芦基异喹啉)二苯磺酸盐.r-四氢罂粟碱与1,5-戊二醇二丙烯酸酯经麦克尔加成反应制得（1r-顺,1＇r-顺）-2,2＇-（3,11-二氧代4,10-二氧十三烷亚甲基）二（1,2,3,4,四氢-6,7-二甲氧-2-甲基-1-藜芦基异喹啉（4）;4与苯磺酸甲酯经n,n＇-双甲基化反应立体选择性地合成了顺苯磺酸阿曲库铵[（1r-trans,1＇r-trans）-5],收率67％,含量99％.其结构经1hnmr和13cnmr确证.实验结果表明,n-甲基化反应在最佳反应条件（乙腈为溶剂,于-40℃反应72h）下,混合物收率78％,（1r-trans,1＇r-trans）-5/（1r-cis,1＇r-trans）-5/（1r-cis,1＇r-cis）-5=70/29/1.实验难点：对溶剂要求比较苛刻,温度不易控制,反应时间长

关键问题：通过对顺苯磺酸阿曲库铵合成工艺的优化，提高产品纯度，使工艺的成本降低，收率提高，毒性降低,环境污染减少,使其更适合工业化生产。

5. 计划与进度安排

1.2022年毕设第一周

查阅资料与听取老师意见，确定合成路线，撰写开题报告

2.毕设第2周到第9周