异戊二烯基硼酸酯、手性氨基醇和醛的Petasis反应研究开题报告

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1. 研究目的与意义（文献综述）

多组分反应^[1,2]是指三个或者三个以上的原料，采用一锅煮的方法进行化学反应，过程中不经过中间体的分离，直接获得目标产物。由于能通过将多步反应合为一步反应，从而大大减少物料、能源消耗和废弃物的产生而引起关注。并且，应用可以快速地合成具有结构多样性和复杂性的化合物以建立相应的化合物库，因此，在有机合成研究领域，正获得越来越广泛的重视。

多组分反应以其条件温和、操作简单和官能团兼容性好等优点已被广泛用作产生复杂性的反应以快速访问各种具有合成和生物学意义的支架。基于MCR衍生的支架开发的合成小分子已成为有价值的化学探针，天然产物的模拟物，并在药物开发中发挥了主导作用。常见的多组分反应有 Ugi 反应、Passerini 反应和 Petasis 反应等。^[3]

Petasis^[4]反应由Petasis及其同事于1993年报道该反应是一种由胺、乙烯基或芳基苯硼酸和羰基衍生物参与的多组分缩合反应，亦称为称为Petasis-borono-Mannich反应。该反应可“一锅法”构建新的C-C在胺基旁进入不同官能团，从而形成烯丙基胺、手性氨基酸、手性氨基醇、2-取代的 苯酚衍生物等重要有机合成中间体. 为获得α-（杂）芳基、乙烯基、炔基和烯丙基官能化胺衍生物提供了一条强有力的途径。 Petasis反应具有大多数多组分反应共有的优点^[5], 无需使用严格的无水无氧处理的溶剂, 不需要亚胺的分离，特别是在一些不稳定的情况下，同时也不必加入金属催化剂及 Lewis 或 Brnsted 酸碱试剂，操作更方便，应用更广泛。

近些年来，Petasis反应得到了迅速发展。虽然最初的Petasis反应没有使用任何催化剂，但是手性有机催化剂或金属配合物的变体现在广泛存在，并且在反应中，反应底物类型有了很大拓展，原来的三种成分，胺、醛和硼酸，已经扩展到包括许多其他功能。Petasis反应如今已经开发成一个强大的多组分转换，具有许多有吸引力的特点,如宽范围和相对多样变化的三个Petasis反应组件,兼容各种二次转换,高立体选择性的形成功能胺产品,易得基质,从微克尺度到克尺度的灵活可伸缩性，以及原子经济性。除了多功能的合成用途^[6]外，许多产品的生物学特性使Petasis反应成为探针化合物开发和药物开发的有力工具。

因此，如何有效的研究新型Petasis反应，已成为世界上很多课题组的研究热点，具有非常重要的意义。

在前期工作中，我们课题组在没有任何催化剂的情况下，在室温下成功地实现了醛、1，2-氨基醇和烯丙基硼酸频哪醇酯之间的Petasis反应烯丙基硼化反应^[7]。

鉴于已建立的方案中，硼试剂多为烯丙基硼酸（酯）和芳基硼酸酯，本课题组创造性地提出利用异戊二烯基硼酸酯进行Petasis反应反应，探索其与手性氨基醇和醛之间的三组分反应，期待高产率，高非对映选择性获得手性高异戊二烯基胺。

高异戊二烯基胺广泛应用于许多具有重要生理活性的天然产物和药物分子的合成之中，。而Petasis反应能将异戊二烯基嵌入到一系列具有药物和生物活性的分子中，因此其高效合成受到了极大关注。

1.2国内外研究现状

Petasis反应的发表距今已经27年，人们根据其启发进行了大量的实验，不但对机理有了深刻的理解，而且大大扩大了Petasis反应的范围，通过使用掩蔽或新的羰基组分，非常规胺（如酰胺和氨基膦酸酯）以及广泛的硼酸（例如烯丙基硼酸、烯丙基硼酸酯）和苯胺，广泛研究了经典类型的三组分Petasis反应的反应性和底物范围。以下分别按照机理、醛、胺、硼试剂的顺序综述。

1.2.1机理

对Petasis反应的机理存在两种假设：Petasis^[8]认为, 该反应首先由α-羟基醛1与胺2脱水形成关键中间体4,该中间体的羟基与有机硼的空轨道配位形成的中间体6进行分子内亲核进攻水解后得到产物氨基醇7(Path 1); 而Schlienger^[9]等则认为是α-羟基醛1首先与有机硼酸 3反应得到中间体borate 5,该中间体再与胺组分2反应后得到中间体6, 此后分子内进攻得到产物氨基醇7 (Path 2).

，通过密度泛函理论（DFT）^[10]分析和核磁共振（NMR）^[11]分析，以及硼酸酯中间体的晶体结构表征^[12]，该反应倾向于以 Path 1 机理进行。

1.2.2醛组分

Petasis反应中，最为常见的醛组分一般是乙醛酸、水杨醛、α-羟基醛。Petasis和zavialov^[13]报道了通过有机硼酸、乙醛酸和胺三组分反应合成乙烯基甘氨酸衍生物等分别在甲苯、乙醇和二氯甲院三种溶剂中室温反应小时，都获得了较高的产率。之后的研究表明，伯胺、仲胺和叔胺在此反应条件下均能顺利反应。

乙醛酸一水合物已广泛用于Petasis反应中以合成苯甘氨酸衍生物作为组织因子/因子VIIa抑制剂，具有良好的口服药物利用度和良好的体外安全性，当温度为60℃，反应6h时产率20%-80%不等。四乙酰基-D-糖胺盐酸盐，烯基硼酸和乙醛酸合成N-糖基α-氨基酸，但产物的非对映异构体过量（de）值低（17％）^[14]。

Petasis反应中，羟基醛也属于一种较为常见的醛组分，如果羟基所连的是手性碳原子，便可以得到对应的手性产物。Petasis[15]等报道了利用手性的三氟甲基羟基醛合成α-三氟甲基-β-氨基醇。室温下产率较高且立体选择性好。Prakash^[15]报道了手性三氟甲基羟基醛与仲胺、有机硼酸的Petasis反应. 羟基醛作为手性诱导试剂,高立体选择性地得到手性产物。

叔酚胺可通过涉及水杨醛的Petasis反应获得，如下式。在MS的存在下水杨醛衍生物也可进行该反应，以通常中等至良好的产率合成目标烷基氨基酚。该开发的方法被用于合成BIIB042的核心支架，BIIB042是一种γ分泌酶调节剂，在治疗阿尔茨海默氏病方面具有潜在的应用前景^[16]。

1.2.3硼组分

而芳基硼酸作为硼组分参与的反应，一般可以得到α-芳基甘氨酸，比如乙醛酸、具有较大位阻的二苯基甲胺与不同的取代苯硼酸之间的反应，结果表明，各种取代基的苯硼酸都能取得较高的产率。姜标^[18]等通过吲哚基硼酸、胺组分与乙醛酸的Petasis反应, 高收率地合成了N-取代-2-吲哚基氨基酸。芳基硼酸和烯基硼酸是 Petasis 反应中最常用的硼试剂。使用烯基硼酸在许多情况下可以较高效地获得β、γ位上具有不饱和键的α-氨基酸衍生物。Hansen^[17]等报道了以烯基硼酸为原料合成焼基哌嗉酮及其衍生物，使用Boc保护的乙二胺、乙酸酸和苯基烯基硼酸通过Petasis反应得到中间体，经脱保护与脱水反应最终得到哌嘆酮类化合物。

由于有机硼酸酯柱层析制得纯品，因此，人们常常将有机硼酸酯作为反应的硼组分。Koolmeister ^[19]等首先报道了手性有机硼酸酯参与的 Petasis 反应. 手性硼酸酯与乙醛酸及吗啡啉反应, 以 78%的收率得到一组对映异构体，但其 ee 值较低(15%)。Jourdan^[20]等报道了有机硼酸频哪醇酯、乙醛酸和苄胺的 Petasis 反应, 烯基硼酸酯或芳基硼酸酯都能以较高收率得到相应的氨基酸化合物。

有机氟硼酸钾是一种稳定的硼试剂, 也可应用于 Petasis反应（Lewis酸催化下）。Tremblay-Morin^[21]等发现, 如果用有机氟硼酸钾与多聚甲醛、取代环己胺进行 Petasis 反应, 明显提升了产物的收率， 且可以消除副反应。同时使用炔基氟硼酸钾很好地解决了炔基硼酸的不稳定问题, 因此炔基硼试剂的反应多采用炔基氟硼酸钾. 如 Tehrani ^[22]等利用炔基氟硼酸钾与α,α,α-三氯亚胺反应, 较高收率地合成了炔丙胺衍生物。

1.2.4胺组份

脂肪胺、芳基胺、氨气、喹啉等,其中最常见的是脂肪胺。而脂肪胺中最有利于Petasis反应的进行是仲胺和位阻大的伯胺。Shevchuk^[23]等报道了手性氨基磷酸酯、芳基硼酸和乙醛酸进行反应可以高立体选择性地 合成磷酸酯基取代的手性氨基酸类化合物，该产物在生物医药上有着重要应用。

除了底物拓展，Petasis反应还在以下4个方面得到了很好的发展：第一，经典的三组分Petasis反应已被精制为更复杂的四组分变体,比如甲醇溶剂可作第四组分^[25]。第二，已经开发出基于两组分类型^[26]的预先形成的亚胺底物或与三组分类型^[27]的非经典底物的Petasis型反应。第三，Petasis反应已以级联或依赖序列的方式与次级转化相结合，例如随后的Diels-Alder反应，以获取具有高sp³杂化碳原子含量的多环支架^[28]。第四，Petasis反应已应用于生物活性化合物的合成，包括多羟基生物碱的总合成。

如上所述，Petasis反应虽已有较多研究，且利用反应得到胺类化合物的研究也越来越多，但涉及共轭烯硼酸酯的研究未见文献报道。

2. 研究的基本内容与方案

高异戊二烯基胺有以下几种合成方式：

乙烯-炔跨复分解

daniele castagnolo^[29]等采用微波辐射条件，使可抵抗手1-芳基炔丙基酰胺的乙烯-炔烃交叉复分解反应，合成了一系列手性2-（n-1-乙酰基-1-芳甲基）-1,3-丁二烯，ee p95％；适用于制备对映体富集的二烯。

3. 研究计划与安排

4. 参考文献（12篇以上）

[1]. domling, a.; wang, w.; wang, k. chemistry and biologyof multicomponent reactions. chem. rev. 2012, 112, 30833135.

[2]. rotstein, b. h.; zaretsky, s.; rai, v.; yu din, a.k. small heterocycles in multicomponent reactions. chem. rev. 2014,114,83238359.

[3]. 于涛,李慧,伍新燕,杨军.petasis反应研究进展[j].有机化学,2012,32(10):1836-1845.