基于分子对接技术的萝卜硫素与组蛋白去乙酰化酶的相互作用研究开题报告

1. 研究目的与意义

组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，hdacs）是一种广泛存在于真核生物细胞中的蛋白酶，可催化组蛋白和非组蛋白的去乙酰化过程，与组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases，hats）同属于表观遗传修饰相关酶，两者相互制约共同调节细胞内乙酰化水平，对基因的表达调控发挥重要作用，而表观遗传修饰紊乱会导致各种疾病的发生。因此，hdacs是相关疾病药物研发中的一个重要靶点。目前已知的哺乳动物的hdacs有18个亚型，分为四类：class i包括hdac1、hdac2、hdac3、hdac8共4个亚型；class ii包括iia（hdac4、hdac5、hdac7、hdac9）和iib（hdac6、hdac10）共6个亚型；class iii包括sir1-7共7个亚型；class iv目前仅有hdac11一个亚型。

hdac6是组蛋白去乙酰化酶iib家族的特殊成员，是唯一一个具有两个催化功能区和一个锌指结构区的hdac酶。hdac6的催化底物主要包括α-微管蛋白、热休克蛋白90（heat shock protein，hsp90）、皮质肌动蛋白及过氧化物还原酶等。hdac6通过与底物蛋白相互作用，参与并调节众多生理或病理进程，所涉及的疾病领域包括神经退行性疾病、炎症、自身免疫应答、肿瘤及细菌感染等。hdac6因其独特的结构及生化功能，成为一个极具应用前景的药物靶标，而且，其相应的选择性hdac6抑制剂对正常细胞几乎没有细胞毒性，这一优点引起研究者的广泛关注，有望克服广谱hdac抑制剂存在的选择性差、副作用大等缺点。

2. 研究内容和预期目标

2.1研究内容

对萝卜硫素进行文献综述，通过计算机分子对接模拟技术，对萝卜硫素与组蛋白去乙酰化酶6（histone deacetylase 6，hdac）的相互作用进行研究。具体研究内容包括：

（1）查阅并综述萝卜硫素的研究进展，以及萝卜硫素的抗肿瘤、抗氧化作用机制与hdac6之间的关系；

3. 研究的方法与步骤

分子对接是一种计算机辅助药物分子设计方法，具体是指大分子与小分子之间或大分子与大分子之间通过几何和能量匹配而相互结合的过程，即将配体分子放入到受体活性口袋处，然后按照能量互补、化学环境互补和几何互补的原则来分析配体与受体之间的相互作用，找出配体和受体之间最好的结合模式，确定配体和受体准确的位置和构象，以此研究抑制剂与酶的相互作用情况，从而进一步改进抑制剂。该方法能够准确、快速、有效地计算各种分子及结合部位的性质，并且可以减少实验的工作量、节约成本，大大缩短了药物研发的周期，提升了效率。因此，分子对接在药物的设计与开发中起着非常重要的作用。

本实验采用autodock4.2分子对接软件进行萝卜硫素与hdac6的对接。具体实验步骤如下：

（1）准备小分子：应用chemdraw软件绘制出萝卜硫素分子结构，并用chem3d进行优化，保存为pdb格式用于autogride的计算；

4. 参考文献

[1]王雨婷.萝卜硫素和维替泊芬的抗炎、抗癌作用及机制研究[d].浙江大学,2020.

[2]周斌.萝卜硫素对结直肠癌细胞功能影响及机制研究[d].郑州大学,2019.

[3]李小冬,郭贝贝,杨英士,李杰,李雪飞,谈满良,栾连军.萝卜硫素抗癌机理研究进展[j].中药材,2015,38(08):1768-1771.

5. 计划与进度安排

（1）2022-3-1~2022-3-21（第1-3周）在查阅文献资料的基础上，完成开题报告。

（2）2022-3-22~2022-5-30（第4-13周）完成萝卜硫素与组蛋白去乙酰化酶的分子对接研究并得到结合能、氨基酸残基等对接情况。

（3）2022-5-31~2022-6-9（第14-15周）撰写毕业论文并答辩。