以N-甲基哌嗪为母环的磷酸盐类药物的合成研究开题报告

1. 研究目的与意义

双膦酸衍生物用途十分广泛,它不仅可以应用于表面活性剂、高分子材料、工业软水剂、金属防腐剂等不同的工业领域，更在农药、医药等方面有着重要的用途。双膦酸药物是临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症的药物。经常用来治疗一些骨质吸收类疾病，如：骨质疏松症、paget’s症以及恶性肿瘤引起的高血钙症等。双膦酸药物的发展经历了三代，构效关系研究结果表明：侧链含氮杂环的第三代双膦酸药物的药效(如利噻膦酸)是侧链不含氮的第一代双膦酸(如氯屈膦酸)的10000倍。因此，对含氮杂环双膦酸的合成与研究具有重要的现实意义。

1双膦酸药物的发展

2. 研究内容和预期目标

作为治疗骨质疏松症及骨肉瘤等相关骨疾病的一线药物-双磷酸盐（BPs），具有较高的骨组织亲合力，从第一代依替膦酸到第二代帕米膦酸、第三代唑来膦酸，双磷酸类药物的结构改造在不断发展中，尤其是第二代及第三代的含氮双磷酸盐类药物对抑制骨吸收及骨肉瘤显示较宽的治疗窗口。本课题研究内容是设计并合成一类新型含氮药用配体，在N-甲基哌嗪的氮原子上引入双磷酸基团，构成新型含氮双磷酸配体，用于后续金属配合物的制备及药理活性测试。具体内容包括：1）根据有关文献报道，设计反应路线并提高产物收率；2）对产物粗品进行重结晶、减压蒸馏、柱层析等提纯处理，提高产物纯度；3）通过红外、核磁、质谱等方法对化合物结构进行表征和确证，供后续金属配合物的研究。

3. 研究的方法与步骤

通过甲基哌嗪以氢氧化钙为反应环境下和氯乙酸钠的亲核取代，并在HCl的酸化下，再磷酸化等反应制备一系列含有柔性烷基链BPs基团的甲基哌嗪衍生物。并通过柱层析、重结晶、蒸馏等方法对粗产物进行分离提纯，得到的中间体及最终产物纯品通过红外、核磁、质谱等手段进行结构表征。具体路线如下：

4. 参考文献

[1]王燕，罗世能，邱玲，林建国，翟好真，夏咏梅.两种唑来膦酸衍生物的合成和表征[j].江南大学学报(自然科学版)，2010，9(5)：592-596.

[2]leowidler,knuta.jaeggi,etal.highlypotentgeminalbisphosphonates.frompamidronatedisodium(aredia)tozoledronicacid(zometa)[j].j.med.chem.,2002,45:3721-3738.

[3]赵祥波，张喆骅，晏秀祥，杨科武.双膦酸盐类药物研究及应用进展[j].中国骨质疏松杂志，2011，17(10)：917-921.

5. 计划与进度安排

1）2022.12.28-2022.3.11（第3周前）：查阅文献、设计路线、完成开题报告；

2）2022.3.12-2022.6.6（第4-15周）：完成化合物合成、提纯、表征的工作；