有机含磷抗肿瘤双氮杂环衍生物的设计及合成研究开题报告

1. 研究目的与意义

含磷化合物一直是有机化学研究的热点之一，许多合成药物（医药、农药）以及从天然产物中提取出的药物都含有磷原子，其中膦酸酯类化合物在药物化学方面的应用尤为引人注目。寻找具有药物活性并在治疗中具有实用价值的有机磷化合物已经成为磷化学研究领域的热门课题。

由于双磷酸能抑制碳酸钙的沉积和防止结垢的作用，最初主要用于纺织、石油工业等方面。瑞士的fleisch发现此类化合物对骨组织具有生物活性，高剂量时能防止生物异位和正常的钙化，而且能够抑制骨重吸收，经过几十年的发展，双磷酸盐已经成为恶性高钙血症和变形性骨炎的一线治疗药物，越来越多的骨转移疾病和骨质疏松患者接受双磷酸盐的治疗。

双磷酸类化合物1是焦磷酸2分子中连接两个磷酸根的氧原子被碳置换，并对该原子的侧链进行化学修饰后产生的一类化合物。双磷酸化合物中c原子含有两个活性基团r1和r2.通常侧链r1可以是h、cl与oh，主要参与骨骼中国矿物质的结合问题。当侧链为烷烃时，双磷酸化合物几乎没有任何药效；侧链r2与双磷酸的生物活性有关，它可以是直链烃，也可以引入氮原子、环状及杂环结构，还可以将具有生物活性的基团引入，使双磷酸药物具备更多的生物活性，且达到最理想的效果。

2. 研究内容和预期目标

本课题研究内容是设计并且合成一类新型有机含磷药用配体，在2-甲基哌嗪的两个个氮原子上分别引入双磷酸基团，构成新型含氮双磷酸配体，用于后续金属配合物的制备及药理活性测试。具体内容包括：1）根据有关文献报道，设计反应路线并提高产物收率；2）对产物粗品进行重结晶、减压蒸馏、柱层析等提纯处理，提高产物纯度；3）通过红外、核磁、质谱等方法对化合物结构进行表征和确证，供后续金属配合物的研究。

3. 研究的方法与步骤

通过2-甲基哌嗪的亲核取代反应、酯在酸性条件下的水解反应、磷酸化反应等，制备含有BPs基团的哌嗪衍生物。并通过柱层析、重结晶、蒸馏等方法对粗产物进行分离提纯，得到的中间体及最终产物纯品通过红外、核磁、质谱等手段进行结构表征。具体路线如下：

4. 参考文献

[1]王燕，罗世能，邱玲，林建国，翟好真，夏咏梅.两种唑来膦酸衍生物的合成和表征[j].江南大学学报(自然科学版)，2010，9(5)：592-596.

[2]leowidler,knuta.jaeggi,etal.highlypotentgeminalbisphosphonates.frompamidronatedisodium(aredia)tozoledronicacid(zometa)[j].j.med.chem.,2002,45:3721-3738.

[3]周志旭，赵春深，董磊，宋吾燕.米诺膦酸的合成进展[j].广东化工，2012，39(4)：17-18.

5. 计划与进度安排

1）2022.12.28-2022.3.11（第3周前）：查阅文献、设计路线、完成开题报告；

2）2022.3.12-2022.6.6（第4-15周）：完成化合物合成、提纯、表征的工作；

3）2022.6.6-2022.6.18（第16-17周）：撰写毕业论文、准备答辩。