联烯酸酯参与的[4 2]环加成反应研究开题报告

文献综述

摘要：色满类衍生物是一种比较常见的氧杂环化合物，广泛存在于各种具有生物活性的天然产物和药物中间体之中，其合成受到了有机化学家们的广泛研究。本综述介绍该类衍生物的几种合成方法。

关键词：色满类衍生物， 联烯酸酯 ，[4 2]环加成反应 ，催化剂

一、色满类衍生物简介

色满类结构^[1]广泛存在于具有独特生理活性的天然产物和药物分子中，具有多种生物学特性，如天然产物Myristinin A、药物分子Ormeloxifene、NSC381582和Hematoxylin等都含有色满类结构。因此其合成受到了有机化学家们的广泛研究。具有生物活性的色满类衍生物又大都具有手性中心,所以进行控制性合成立体结构专一的色满类衍生物已成为不对称合成领域的热点之一。

色满结构式：

色满类化合物类似于酚醚,结构简单的色满类衍生物可以通过传统的制备醚的方法进行合成,也可以通过合成色烯、色酮、色满类酮、香豆素等再还原得到 , 还可以通过邻醌化合物与烯烃环化加成得到。具有生物活性的色满类衍生物大多具有手性中心 ,尤其在它们的C2位置。在合成色满类衍生物时有机合成工作者经常考虑的问题便 是手性色满类环的控制合成。

二、色满衍生物的合成方法

色满类环构建方式有以下几种：

1、手性配合物催化的不对称环化;

1．1钯配合物催化邻烯基苯酚的不对称环化

Trost小组先用金属配合物催化酚和烯丙基化合物进行醚化得到酚醚，然后再经环化得到手性的色满衍生物。但是经过后来的研究发现，这种合成方法的区域选择性和立体选择性都有待提高 。

所以他们又提出了合成色满衍生物的第二种方法。其特点是利用手性的金属钯配合物激发双键与离去基团L(一般为碳酸酯)电离形成一种共轭的过渡态中间体，邻位的酚羟基攻击这一共轭的过渡态结构便得到C2为手性中心的色满环，同时L基团离去。

Uozumi等人报道了金属钯与手性配体BOXAX络合的配合物催化邻烯基苯酚进行分子内的环化,得到苯并二氢呋喃的化合物,反应具有较高的产率和立体选择性。后来Uozumi等又将这一催化体系应用到苯并二氢吡喃环(即色满衍生物)的合成中,同样取得了很好的催化效果。Uozumi等通过实验证明了手性配体BOXAX的两部分(唑啉环和联萘结构)对反应的立体选择性起了关键性的作用,二者缺一不可。

2、借助 Sharpless 环氧化进行的不对称环化：

烯丙醇的不对称环氧化(Sharpless环氧化)是合成立体结构专一的环氧化合物的方法之一。环氧化合物是-比较活泼的反应中间体,借用Sharpless环氧化构建立体结构专一的色满环这一方法已经得到应用。Goujon等人报道了色满甲醇27的合成。他们借助Sharpless环氧化控制性的合成了C-2为R构型的色满甲醇28。色满甲醇28具有较活泼的羟基，可以成为合成复杂色满衍生物的前体。

Chandrasekhar等人首次报道了借助Sharpless环氧化合成了色满衍生物nebivolol(6)。他们首先对化合物28分别进行不对称的Sharpless环氧化，然后再利用酚羟基和环氧化合物进行反应，得到两个不同立体结构的色满二醇29和30.化合物29和30是合成nebivolol(6)两个重要的前体化合物。

3、手性辅基的不对称诱导;

经由手性辅基-底物控制模式实现不对称诱导,得到相应的立体结构专一的目标化合物;这一不对称合成方法也有着广泛应用。

Zhao等人报道利用手性辅基邻胺醇合成立体结构专一的色満衍生物troglitazone(7)。首先采用手性辅基制各1,3偶板化合物36,然后再用Lewis酸Zn(OTf),催化偶连化合物36迸行分子内的坏化。手性辅基通过限制C一N鍵的装効，实现立体选择。化合物37和38比例カ22:1。他们考察了不同的Lewis酸対反应的影响。实验证明Lewis酸Zn(OTf),是最有效的催化剂。化合物37再经过一系列的转化得到了具有抗菌生物活性的色满衍生物troglitazone(7)。

(S)-equol(10)是诱发雌激素分泌的一种促进剂,抑制癌细胞的繁殖。Heemstra等人报道了其利用手性辅基进行的全合成，路线简洁经济可行。手性嗯唑啉酮作为手性辅基,与羰基化合物42作用得到酰胺化合物43。化合物43经a-烷基化得到化合物44,化合物44再经还原，脱去辅基，环化得到C-3为S构型的色满衍生物46,化合物46脱去甲基,即为目标化合物(S)-equol(10)。手性辅基的作用就是诱导C-3手性中心的生成。

4、Michael加成:

Yao 等报道了利用 Michael 加成制备含硝基色满类衍生物的方法.烯硝基化合物和邻烯硝基酚 在1 ,42二氮杂双环[2 ,2 ,2 ]2辛烷 (DABCO)催化剂的作用下,经历分子间和分子内的双重 Michael 加成,得到立体结构专一的含有硝基的色满类衍生物;

5、脂肪酶动力学拆分：

脂肪酶可用于手性醇的动力学拆分,人们已经把这一方法应用于色满衍生物的合成中。MDL73404(3)是一种亲脂的抗氧化剂，生物活性和a-tocopherol相似。除了Trost小组报道的合成方法外，Odinokov等人报道了利用脂肪酶(candidacylindracea,CCL)催化进行的MDL73404(3)的全合成。

6、其他

6.1芳醛分子内的不对称烯丙基化反应：大多数的烯丙基有机金属化合物能够与醛基进行不对称烯丙基化反应。Kang等人报道了通过金属钢(In)的有机化合物进行的分子内不对称烯丙基化反应。邻位的烯丙基溴与金属铟生成金属钢有机化合物,再与醛基进行分子内不对称烯丙基化反应,得到顺反异构的色满衍生物。他们分别考察了不同取代基R和反应溶剂对环化产物的影响，并对此进行了总结。顺反产物的比例-般在2--3:1之间，该方法的立体选择性有待提高。

6.2Lewis酸Sm(OTf)3催化的烯烃的分子内卤代芳基化反应：

利用烯烃的分子内卤代芳基化合成含有卤素官能团的色满衍生物,这一方法已经先后出现了多次报道。Barluenga曾报道过用二吡啶基碘代四氟化硼为碘源,Lewis酸HBF4为催化剂，催化烯醚化合物52进行分子内的卤代芳基化，得到的产物为3,4位取代的53和2,3位取代的54混合产物。然而Hajra等则报道了具有立体选择性的这-卤代芳基化反应。他们改用N-碘代二酰亚胺(NIS)为碘源，Lewis酸Sm(OTf),为催化剂，催化同样的烯醚化合物进行分子内卤代芳基化，产物中只发现3,4位取代的色满行生物53,没有发现2,3位取代的色满衍生物。

2016年，恩德斯通过引入羟基将p-QMs转化为供体-迈克尔受体合成子，并实现了不对称的有机催化多米诺oxa-Michael / 1,6-加成反应，以构建具有螺-羟吲哚骨架的功能化铬化合物。

在2017年，Jiang描述了AgTFA / Sc（OTf）共同催化β-炔基酮和p-QMs的双环化过程，用于合成四环苯并氧杂蒽报道了手性胺膦催化p-QMs的分子内乙烯基Rauhut-Currier反应，可提供香豆素和喹啉酮衍生物。然后，Shi意识到了使用p-QMs和炔酮或苯炔构建色烯和氧杂蒽骨架的方法。

最近，Li和Enders独立地发现了NHC催化的[4 3]环烯与邻醌甲基化物的环合反应，用于合成螺环氧吲哚-ε-内酯(方案 1, eq 3)。我们在此报告了第一个膦催化的p-QMs分子间环化反应，它提供了带有炔基取代的季碳中心的铬化合物和四氢喹啉衍生物新成员。

使用对苯醌甲基化物（p-QMs）和α-取代的联烯酸酯开发了一种新型膦有序催化多米诺1，6加成/环化反应的方法，该方法可生成生成一系列含乙炔基取代的全碳四元中心的色满类和四氢喹啉衍生物，产率高达97％。

三、总结：

这些合成方法都存在各自的优缺点。虽然手性配合物的立体选择性高,但是手性配合物催化剂有特异性,对不同的反应底物往往需要不同的金属配合物催化剂;其次大多数催化剂的价格相对较高,如何降低生产成本，提高回收率,也是摆在化学工作者面前的难题;再有一些合成方法只能适用于含有特定结构的化合物,不具有普遍性。所以寻找适用范围较广的催化剂和合成方法仍是化学合成工作者所面临的重大挑战。综上所述,有机合成工作者在色满衍生物的合成方面已经进行了大量卓有成效的研究工作。许多色满衍生物作为潜在药物合成的中间体,已经成为化学工作者研究的一个重要领域。希望能为环化反应开辟了一条绿色经济，前景开阔的新道路。

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