气相色谱法检测新利司他原料药中有机溶剂残留的研究开题报告

1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

一、新利司他概述

1.1药品信息

新利司他(Cetilistat，CAS:282526-98-1)，化学名为2-十六烷基氧-6-甲基-4氢-3,1-苯并噁嗪-4-酮，化学式C₂₅H₃₉NO₃，结构如图1:

1.2作用机理

新利司他为脂性苯并噁嗪酮衍生物。通过抑制"胰脂肪酶"来达成药理作用，胰脂肪酶是在肠脏中进行分解三酸甘油酯作用的酶。^[1]如果缺乏这种酶，在饮食中"三酸甘油酯"可以防止食物养份被水解为可吸收的游离脂肪酸、且使食物养份未被吸收的排泄掉。

1.3发展现状

新利司他已完成一个肥胖者在12 周的 b 期试验，在减轻体重和改善与肥胖有关的参数方面与其他减肥药物一致，同时它的耐受性良好。2013年9月日本劳动卫生福利部（MHLW）批准武田制药的Oblean（新利司他）用于肥胖症及其并发症，该药2020年化合物专利到期^[2][3]。

二、有机溶剂残留量分析方法

2.1国内外药典对有机溶剂残留的规定

药物中的残留溶剂是指在原料药或赋形剂的生产、制剂制备过程中产生或使用、在工艺中不能完全除尽的有机挥发性化合物。20世纪90年代起,残留有机溶剂的毒性或致癌作用开始引起国际医药界和管理部门的关注和重视。^[4][5]人用药品技术规范国际协调会(ICH)开始研究并拟订关于药品中溶剂残留量控制的指导原则(ICHQ3C),并且于1997年12月24日正式生效。

2.2气相色谱法原理

残留溶剂检查方法的选择中一般采用气相色谱法。利用试样中各组份在气相和固定液液相间的分配系数不同，当汽化后的试样被载气带入色谱柱中运行时，组份就在其中的两相间进行反复多次分配，由于固定相对各组份的吸附或溶解能力不同，因此各组份在色谱柱中的运行速度就不同，经过一定的柱长后便彼此分离，按顺序离开色谱柱进入检测器，产生的离子流讯号经放大后在记录器上描绘出各组份的色谱峰。气相色谱根据进样方法可分为直接进样法和顶空进样法 ^[6][7] 。

2.3直接进样气相色谱法

使用微量注射器抽取一定量的气体或液体样品注入气相色谱仪进行分析的手动进样。广泛适用于热稳定的气体和沸点一般在500℃以下的液体样品的分析。 ^[8][9]直接进样的最大缺点是样品本身即样品中含有的不挥发组分也会被注入到气象色谱中，这些物质会污染进样口，色谱柱，缩短色谱柱的使用寿命^[10]。

2.4顶空进样气相色谱法

顶空气相色谱(GC headspace Analysis)是指对液体或固体中的挥发性成分进行气相色谱分析的一种间接测定法。顶空气态取样的主要优点是避免了在直接的液体或固体取样时使复杂的样品基体成分一起被带入分析仪器系统的可能性，从而消除了由基体成分的带入而对样品中可挥发性成分的分析所造成的影响和干扰。^[11][12]顶空气相色谱法具有检测灵敏度较高,选择性较好的特点,样品用量较少,并且具有快速简便的特点。被广泛应用于药物中残留的有机溶剂分析。其气路系统工作原理如图2：

2.5静态顶空气相色谱法

顶空进样气相色谱法分为静态顶空气相色谱法和动态顶空气相色谱法。静态顶空气相色谱是在已达到平衡的密闭容器中液体或固体分析物的顶部空间取气态(或蒸汽)样品，并与气相色谱结合对气态(或蒸汽)样品进行分析的一种比较特殊的分析技术。影响静态顶空气相色谱的因素有样品的性质、进样量、平衡温度、平衡时间、与样品瓶有关的因素：样品瓶、密封垫等。它的特点是两相间存在平衡的问题、不需要用气体吹扫 、样品存在于平衡的气相中、样品用气密性注射器进样^[13]。

2.6固相微萃取

固相微萃取(Solid Phase Micro-Extraction, SPME)是用一根表层涂有特异性涂层， 如聚二甲基硅氧烷(Polydimethylsiloxane)的石英纤维来吸附植物或昆虫顶空中的挥发性化合物。可以根据要提取的挥发物的性质选择不同的涂层。^[14]SPME可以在自然或半自然状态下对活体生物进行连续取样，是目前分析鉴定少量挥发性化合物最精确的方法。此方法最大优点是只需少量的样品材料，并且不需要净化的中间步骤，因而无溶剂干扰。

三、前景与总结

从各国药典历版的修订内容来看，目前对药品中残留溶剂的控制种类和残留量均已与ICH的要求一致。测定方法由传统的填充柱气相色谱法发展为高灵敏度、高分辨率的毛细管柱气相色谱法，进样方式也由直接进样逐步发展为顶空进样。^[15]更重要的是对残留溶剂的控制理念发生了改变，即逐步认识到残留溶剂的不确定性，从简单地规定具体品种中应控制的残留溶剂的种类发展到不具体规定残留溶剂的种类，而要求对药品中可能存在的残留溶剂进行全面的分析。

对分析技术而言，气相色谱仍然是残留溶剂测定中应用最为广泛的分析技术。顶空技术已经成为各国药典和分析实验室推荐的进行残留溶剂分析的常规技术；固相微萃取能够提供与顶空相似的高灵敏度，并且克服顶空固有的缺点，在进行低浓度的残留溶剂的测定中日显优越。SPME与GC-MS联用具备很好的鉴别药品中未知挥发性物质的能力。相信随着自动化SPME装置的普及，SPME将成为静态顶空技术的重要补充^[16][17]。

参考文献：

[1]罗莉,王长江,邓大同. 减肥药物研究进展_罗莉[J]. 安徽医药, 2014, 4-8.

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[3] Johansson, Monika; Fransson, Dick; Rundlof, Torgny. A general analytical platform and strategy in search for illegal drugs JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS.2014

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[5]姜玲玲,吕琳琳,齐畅,赵艳丽. 气相色谱法测定药物中的溶剂残留[J]. 畜牧与饲料 科学. 2009(04)

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[15]郑树文. 顶空大口径毛细管气相色谱法测定药物残留溶剂的应用_郑树文[D]. 南京理工大学, 2008.

[16] Cheng, Chang; Liu, Shaorong; Mueller, Bradford J.A generic static headspace gas chromatography method for determination of residual solvents in drug substance [J]. JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY,2010

[17]Yu, Yingjia; Chen, Bin; Shen, Cidan;.Multiple headspace single-drop microextraction coupled with gas chromatography for direct determination of residual solvents in solid drug product [J]. JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY,2010

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

2.1研究问题

该实验是为了建立测定新利司他中有机溶剂残留量的分析方法。了解新利司他合成过程中用到的有机溶剂，从而对原料药中有机溶剂残留进行监控，防止有机溶剂残留量超出其限度，对人体和环境造成危害。了解气相色谱法在检查残留溶剂中的重要应用，以及控制药物中残留溶剂的重要性，保证药物的安全性。

2.2研究手段