胆固醇吸收抑制剂的体内体外生物活性研究开题报告

1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

文 献 综 述

血脂异常是心血管疾病重要的危险因素，合理应用他汀类药物可以降低胆固醇水平，降低心血管及病的发病率与死亡率、然而在临床中，许多患者在接受了较大剂量他汀治疗后，胆固醇水平人仍不能得到目标在以下，另有一些患者由不能耐受他汀治疗而放弃用药，这已成为提高血脂达标率的重要障碍^[1]。因此，我们采取更多的有效手段对血脂异常进行干预。

1.人体胆固醇代谢的平衡机制

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

本课题主要研究胆固醇吸收抑制剂的体内外活性，拟采用的研究手段如下：

利用caco-2细胞天然高表达胆固醇转运蛋白，将胆固醇胶束及受试药物与caco-2细胞共同温孵，经过细胞裂解、萃取、氧化衍生化、hplc检测，评价药物胆固醇转运的抑制作用。

雄性sd 大鼠，分为空白对照组、模型组、阳性对照组和受试化合物组，每组6-8只；各组动物均每天灌胃给药，并每天灌胃脂肪乳一次，连续给药7天，于最后一天给药后半小时股动脉取血，离心取血清。用试剂盒测定tc、hdl、ldl含量，评价优选化合物抑制胆固醇吸收的活性和调血脂活性；雄性sd 大鼠，分为空白对照组、受试化合物组，每组6-8只，各组动物均每天按剂量50mg/kg灌胃给药。分别在15min，45min，1h，2h，4h，6h，8h，10h眼眶取血。离心取血清、萃取、抽干。加甲醇溶解，过孔径0.25 μm微孔滤膜，取上清20 μl进样分析。用lc-mass-mass测定受试化合物的血药浓度，并用das软件计算口服给药药代动力学参数：半衰期、药-时曲线下面积、分布系数、血浆清除率；同法通过静脉给药方式测得静脉给药药代动力学参数；计算优选化合物的绝对生物利用度。评价目标化物的肠靶向性。