石墨炉原子吸收法测定托拉塞米注射液中重金属的迁移开题报告

文 献 综 述

一、 研究背景

药包材是指直接接触药品的包装材料和容器，是关系药品质量不可分割的一部分，它伴随着药品的生产、流通、及使用的全过程，而药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺不同，有的组分可能被接触的药品溶出、或与药品互相迁移、或被药品长期浸泡、腐蚀脱落都会直接影响药品质量或用药剂量，所以药包材的质量也应该得到十分的重视。

但是目前制药行业中的药包材仍然存在许多问题。例如在美国发生的玻璃脱片问题，中性硼硅玻璃在接触碱性药物时易发生脱片现象，引起注射液微粒超标，最终进行召回；2013年5月科伦药业应急药物碳酸氢钠注射液出现大量脱片，脱片伴随药物进入人体血管，进而会导致毛细血管堵塞，危及生命；以及胶塞问题，胶塞影响头孢类抗生素浊度；气雾剂泵活塞和垫圈中的添加剂，气雾剂泵阀门析出物、杂质，引起药物安全风险，例如力百汀事件，胶塞盖中的增塑剂邻苯二甲酸二异癸酯（DIDP）通过固体方式迁移到药品中。所以药包材与药物相容性试验对保证药品的安全性和保障用药安全十分重要，通过在药品研发初期对包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。

根据国家食品药品监督管理总局《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（征求意见稿）》，并参考CFDA于2006年10月23日发布的《药品包装材料与药物相容性试验指导原则YBB00142002》、2012年9月7日发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》。我们对托拉塞米注射液进行了包材相容性研究，并着重对托拉塞米注射液中重金属的迁移进行考察。过量的重金属对人体是有害的， 在进入人体后参与或破坏蛋白质结构, 造成硫蛋白硫化物沉积和磷脂磷酸盐沉积，对人体健康造成严重的伤害。

二．研究内容

玻璃中通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等化学成分。每种化学成分并不恒定，在一定范围内波动，不同玻璃生产企业的玻璃化学组成会有所不同，所以在进行注射剂与玻璃容器的相容性研究前，需要了解玻璃的组成成分、生产工艺，内表面处理方式等信息，以及必要的提取试验研究等数据，然后在此基础之上进行后续的相容性研究。

此外，通常为了改善药用玻璃的性能，会在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化温度；加入三氧化二铝可以改进玻璃的力学性能；加入铁、锰、钛、钴等过渡金属氧化物形成着色玻璃以产生遮光效果；加入氧化砷、氧化锑、氧化铈等促进玻璃澄清。上述玻璃中的金属离子或阳离子团均有可能从玻璃中迁移出来，迁移入注射剂药液的常见离子包括Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。

本品为弱碱性水针，相对于弱酸性、中性水针，出现脱片的风险更值得关注。

中性硼硅玻璃和低硼硅玻璃的差别明显，两者在化学组成上的差别较大，中硼硅玻璃含硼量较高，所以线热膨胀系数降低，因此在强度、抗热震、耐冷冻等方面性能都优于低硼硅玻璃。可有效降低实际使用中低硼硅玻璃易出现的一些现象，例如产生少量的脱片，在药液中呈鱼鳞状、松针状；瓶子在使用过程中容易破裂（特别是冻干制剂）。另外，低硼硅玻璃在熔制时加入了较多的氧化钠，这样可能释放的钠离子就相对较多，在药品与玻璃的接触中导致稳定性和相容性的问题。生产企业选择了中性硼硅玻璃安瓿，从理论上降低了放置过程脱片的风险。

中硼硅玻璃的主要成分为二氧化硅、氧化钠、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钾、氧化钠、氧化钙等，还可能存在有毒有害的重金属为：三氧化二砷、氧化铅、镉、锑等。

本研究模拟临床给药过程，在托拉塞米注射液中重点关注有毒有害重金属元素砷、铅、镉、锑的测定。

采用拟上市的处方工艺和包装容器生产的制剂，并将玻璃容器以及注射剂均作为试验样品。考虑药品在贮存、运输及使用过程中可能面临的最极端条件，考察时间点的设置与加速稳定性试验6月以及长期稳定性试验6月的试验条件的温度和时间都相同。

三． 分析方法及限度要求

原子吸收分光广度法（AAS）是基于蒸汽相中待测元素的基态原子对其共振辐射的吸收强度来测定试样中该元素含量的一种仪器分析方法。石墨炉原子吸收分光光度法具有原子化温度高；效率高，石墨炉的原子化效率接近100%； 灵敏度高，用石墨炉进行原子化时，基态原子在吸收区内的停留时间较长的特点。适用于微量、痕量的重金属的含量测定。

方法学验证内容：

标 标准曲线与线性范围、回收率试验、检出限、定量限、空白干扰试验、重复、中间精密度试验等。

四．总结

为了保证上市药品的质量，药品与包装系统的相容性问题一直是药品监管当局高度关注的问题，通过相容性研究，对药品与所用包装材料的相容性进行总结，选择并确认包装用于其研制药品的安全性，得出包装系统是否适用于药品的结论。注射液与玻璃包材的相容性是包材相容性研究的重要部分，石墨炉原子吸收法测定注射液的重金属迁移是其中重要的环节，本课题研究将此方法具体应用到托拉米塞注射液的重金属迁移测定上。

参考文献

1．《中华人民共和国药品管理法》（中华人民共和国主席令第45号）

2．《药品管理法实施条例》（中华人民共和国国务院令第360号）

3．《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号）

4．玻璃包装材料和容器审评技术指导原则（征求意见稿）

5. 中国药典2010年版二部附录I B 注射剂

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7、化学药品注射剂与玻璃包装材料相容性研究技术指导原则（试行）

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