IB型拓扑异构酶核酸抑制剂研究开题报告

1. 研究目的与意义

i型拓扑酶在生物体内广泛存在，能够催化超螺旋dna的解旋反应。

近年来，i型拓扑酶的过量表达被认为与一些疾病，特别的癌症有着密切的关系，因此，对于i型拓扑酶的研究，特别是其抑制剂的研究已经逐渐成为一个热点。

核苷酸类似物作为一种抗代谢产物，在核酸相关的各种生命活动中表现出抑制剂的特性，在近几年的抗癌研究中也备受瞩目，其作用机制在于干扰细胞内dna合成，抑制代谢途径，以细胞内的酶、核酸为作用靶而产生细胞毒性。

2. 国内外研究现状分析

在以topo i为靶酶的抑制剂研究中，我国于1992年的topotecan的一期临床试验资料表明，从我国植物中提取的一种化合物喜树碱(camptothecin，cpt)衍生物对白血病和多种实体瘤，如卵巢癌、小细胞肺癌、 难治性非小细胞肺癌、晚期结肠癌及非霍奇金淋巴瘤均有疗效。

在细胞水平上cpt可选择性地杀伤s期细胞，诱导广泛的姐妹染色单体交换sces和染色体畸变，可抑制dna及 rna的合成，对dna抑制是不可逆的，对rna的抑制是可逆的，并发现cpt可引起染色体dna断裂，topo i的水平在肿瘤的细胞作用中起很重要的作用。

只有用topo i抑制剂处理处于s期或岛期细胞时才引起染色体畸变，而对g1期细胞无影响，在s期给药时，喜树碱-topo i-dna复合物引起的 复制叉断裂所形成的除会引起染色体畸变外，还可产生ds-bs。

3. 研究的基本内容与计划

主要内容：检测ia型拓扑酶和ib型拓扑酶在不同浓度寡聚核苷酸存在情况下，解旋pbr322的差异；通过原子力显微镜观察察解旋前后pbr322结构变化。

开题时间：为2018-2019学年第二学期的第1-2周。

中期检查: 第8-9周进行毕业论文的中期检查工作。

4. 研究创新点

在topoi抑制剂的相关研究中，核酸类抑制剂尚存在很大的探索空间。

本实验将通过特殊设计的环状寡聚核苷进行试验，探索其作为topoi抑制剂的潜能。

喜树碱及其类似物是目前临床上广泛使用的topoi毒药，也是最经典的topoi专一性抑制剂。