DNMT3A基因R882H突变与胃癌和肺癌遗传易感性的研究开题报告

1. 研究目的与意义（文献综述）

肺癌亦称支气管癌,常见有鳞形细胞癌和腺癌两种[1,2] 。近 50 年来肺癌的发病率显著增高 [3]。根据 2010年的卫生统计年鉴显示，2005 年肺癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率榜首[4]。肺癌病人大多数是男性，男女比例约为 4 ～ 8 ∶1，患者年龄大多在 40 岁以上。鳞癌的 5 年生存率为 15. 3% ，腺癌为 11. 6%[5]。受现有检测手段限制， 绝大多数患者首诊为肺癌时已是晚期，5 a 生存率仅为 15% ，而早期诊断可以改变这一现状[6]。胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率位居肿瘤的第2位。据统计，只有不到60％的胃癌患者可以进行手术治疗，5年生存率平均低于20％[7]。分子生物学研究表明，胃癌是许多癌基因、抑癌基因经过多阶段、多途径协同作用，逐步发展形成的[8]。DNA 甲基化转移酶3A（DNMT3A）是重要的DNA甲基化转移酶之一，其主要作用是促使基因组“全新甲基化”。DNA 甲基化异常是恶性肿瘤中常见现象，与肿瘤的发生发展密切相关，其基本过程是在 DNA 甲基化酶( DNAmethyltransferases，DNMTs) 的催化下，以 S-腺苷酰-L-甲硫氨酸( S-adenosyl-L-methionine，SAM) 为甲基供体转移甲基到胞嘧啶环的第 5 位碳原子( 或腺嘌呤环的 N6 位) 上，生成5-甲基胞嘧啶( 或 6-甲基腺嘌呤),得到甲基化的DNA。研究证实， DNMTs 表达及活性异常是导致肿瘤细胞某些癌基因异常高甲基化的原因，因此是促进肿瘤发生发展的重要因素之一[6]。DNA甲基化是表观遗传学的重要组成部分，在基因表达调控中起重要作用，其主要通过影响癌基因和抑癌基因的表达以及基因组的稳定性，进而参与肿瘤的发生发展[9]。由于 DNA 甲基化出现在几乎所有肿瘤中，并且发生在癌前病变和癌变早期，因此是肿瘤早期诊断的理想标志，改变DNA甲基化状态,可能为肺癌的预防和治疗提供新的策略[6]。除以往熟知的遗传学机制外，DNA甲基化被认为可能是导致胃癌的一个重要机制，与抑癌基因的失活密切相关[7]。2001年国外科学家发现， DNMT 家族在急性髓系白血病( AML) 中具有较高的表达水平， 并且认为 DNMT 表达的上调会引发超甲基化最终导致白血病的发生[10,11,12,13]。最近研究发现，在正常核型AML中DNMT3A基因存在一定比例的突变，并可能成为一种独立的预后不良因素R882H(2645GA)位点是DNMT3A基因中的突变热点[14,15]。为此,我们拟研究湖北地区胃癌和肺癌患者人群中DNMT3A基因R882H位点的突变情况，进一步探索DNMT3A基因R882H位点与胃癌和肺癌发生的相关性。

2. 研究的基本内容与方案

基本内容：采集湖北地区胃癌和肺癌的癌症病人的血样，研究其dna中dnmt3a基因r882h位点的突变情况，进一步探索dnmt3a基因r882h位点与胃癌和肺癌发生的相关性；

目标：分析dnmt3a基因r882h位点的突变情况与胃癌和肺癌发生的相关性。

技术方案:

3. 研究计划与安排

第1周：调研阅读文献，准备开题；

第2周：完成开题报告，购置和准备实验用品；

第3-13周：开展实验，中间穿插文献重新检索，进行课题进展讨论等；

4. 参考文献（12篇以上）

1.chung yg， ratnam s， chaillet jr， et al． abnormal regulation of dna methyltransferase expression in clonedmouse embryos〔j〕 ． boil report，2003; 69( 1) : 146- 53. 2 .issa jp. epigenetic variation and human disease〔j〕． j nutr， 2002; 132( 8) : 2388- 92.

3. 李春海 . 加强肿瘤生物学标志的研究和评价〔j〕 ． 中华检验医学杂志，2000; 23( 1) : 6- 8.

4. 刘启明 . dna 甲基化转移酶 1 在非小细胞肺癌中的表达及临床意义〔j〕 ． 实用临床医药杂志，2011; 15( 23) : 11- 4．