它克莫司发酵生产工艺优化研究开题报告

1. 研究目的与意义

他克莫司（tacrolimus）又名fk506，是从链霉菌属（streptomyces tsukubaensis）中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素。为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2（il-2）的释放，全面抑制t淋巴细胞的作用，较环孢素（csa）强100倍。近年来，作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等14个国家上市。临床实验表明，其在心、肺、肠、骨髓等移植中应用有很好的疗效。同时fk506在治疗特应性皮炎（ad）、系统性红疮狼斑（sle）、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也发挥着积极的作用。

他克莫司在预防各种器官移植出现的排斥反应时，效力优于环孢素10~100倍，而毒副作用比环孢素更少。此外它还具有低死亡率、高移植存活率、移植成功率高、依赖性小等优点。

对于他克莫司的发酵研究 , 在国内尚处于起步阶段, 相关的报道也鲜见。本文用响应面方法对他克莫司的发酵培养基进行了优化 ,由于初始考察因子较多,所以先通过两水平因子设计,找到培养基中重要的影响因子 ,然后确定其合适的浓度范围 ,再通过中心组合设计及响应面分析方法 ,最终确定最佳的浓度配比。

2. 研究内容和预期目标

（1）本课题拟对课题组已有的筑波链霉菌突变株进行发酵优化

（2）突变株的摇瓶培养条件优化，采用pb设计和响应面法，首先确定影响他克莫司生产的几个关键因素（葡萄糖浓度（a），黄豆饼粉浓度（b），花生粉（c），酵母粉（d），kh2po4（e），nacl（f），玉米淀粉（g）

(3)对培养条件进行响应面法的优化研究。确定最佳的培养基组合。

3. 研究的方法与步骤

研究方法：

突变株的摇瓶培养条件优化，采用pb设计和响应面法；对培养条件进行响应面法的优化研究。确定最佳的培养基组合。

实验步骤：

4. 参考文献

[1] 郑军荣,乐占线,魏元刚,等.他克莫司高产菌株的理性化选育[j].中国抗生素杂志,2011,36(10):745-750.

[2] 朱健,谢祥茂,陈俊勇.他克莫司产生菌的选育和生产工艺研究[j].中国医药工业杂志,2005,36(4):207-210.

[3] sangwon jung sunghyun moon kyungsun lee youn-je park sewang yoon young je yoo. strain development of streptomyces sp. for tacrolimus production using sequential adaptation [j].journal of industrial microbiology biotechnology, 2009,36(12):1467-1471

5. 计划与进度安排

2022年12月-2022年1月

接受任务，文献查阅，英文文献阅读和翻译。

2022年2月-2022年3月