1. 研究目的与意义
茅术醇，属螺环倍半萜类化合物，主要存在于苍术、白术等中草药中，是其重要的挥发油成分之一。苍术、白术均为传统中草药，药用历史悠久，近年来在抗肿瘤临床中也被大量使用，如白术配方药物：参苓白术散、扶正固本汤等[6，7]。体内动物模型中，同样证实苍术和白术的抗肿瘤活性：Na-bangchang等人在胆管癌小鼠模型中证实苍术的抗肿瘤增殖活性[8]；白术挥发油提取物可有效抑制小鼠H22肝癌血道的转移[9]。天然产物化学相关研究显示：苍术、白术的抗肿瘤活性主要来自于其挥发油成分，如茅术醇、苍术内酯等。苏小梅等[10]研究发现苍术内酯Ⅰ在肺癌A549细胞中通过上调caspase-3和9、降低Bcl-2和Bcl-X的表达，促进细胞凋亡，实现肿瘤抑制；苍术内脂Ⅱ在黑色素瘤细胞B16中通过抑制AKT和ERK磷酸化诱导细胞周期阻滞于G1期，进而实现凋亡[11]。最新报道显示苍术内酯I通过靶向MD-2蛋白，抑制TLR4/MyD88通路，进而增强紫杉醇的化疗敏感性，改善紫杉醇的耐药现象[12]。值得注意的是，部分苍术、白术有效成分的抗肿瘤生物活性已得到证实，但茅术醇的抗肿瘤作用靶点及构效关系，抗肿瘤生物活性等方面却鲜有报道。 恶性肿瘤已成为人类健康的头号杀手和元凶。近年来，随着靶向抗肿瘤药物的出现和问世，为恶性肿瘤的治疗带来新手段和希望。但是，目前现有的靶向药物存在着较为严重的耐药现象。因此，急需开发新的靶向药物。天然产物作为抗肿瘤药物开发的捷径之一，从其中找寻特定靶点的抗肿瘤药物成为研究热点和重点。 本课题结合前期茅苍术抗肿瘤进展，发现茅术醇可能是MEK1/2靶点的潜在抑制剂，但其抑制机制和效果上不明确。因此，本课题旨在研究茅术醇与MEK1/2靶点的机制机制。 |
2. 研究内容和预期目标
前期茅苍术抗肿瘤进展和现状，发现其含有多种具有抗肿瘤活性的有效成分，并发现茅术醇可能是mek1/2靶点的潜在抑制剂，但其抑制机制和效果尚不明确。因此，本课题旨在研究茅术醇与mek1/2靶点的机制机制。预期目标：
1.autodock分子对接软件模拟茅术醇与mek1/2靶点的结合机制
2.eia体外检测茅术醇对mek1/2的抑制效果
3. 研究的方法与步骤
研究方法：
1.利用autodock程序模拟筛选茅术醇与mek1/2靶点的结合机制和微点
2.扩增全长，构建mek1/2载体；
4. 参考文献
Brody H. Lung cancer. Nature. 2014,513(7517): S1.王涛, 高萍, 臧文巧. 扶正固本汤联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的疗效观察. 中国医疗前沿. 2011, 6(21):50-1.Na-Bangchang K, Karbwang J. Traditional herbal medicine for the control of tropical diseases. Trop Med Health. 2014, 42(2 suppl):3-13.王郁金, 苏衍进. 白术挥发油对小鼠H22肝癌血道转移的抑制作用及机理研究. 陕西中医. 2009, 30(6):735-6.Liu QH, Shi ML, Sun C, et al. Role of the ERK1/2 pathway in tumor chemoresistance and tumor therapy. Bioorg Med Chem Lett. 2015, 25(2): 192-7.Mountzios G, Planchard D, Besses B, et al. Mitogen activated protein kinase activation in lung adenocarcinoma: a comparative study between ever smokers and never smokers. Clin Cancer Res. 2008, 14(13):4096-102.Meng J, Peng H, Dai B, et al. High level of AKT activity is associated with resistance to MEK inhibitor AZD6244 (Arry-142886). Cancer Biol Ther. 2009, 8(21):2073-80.
5. 计划与进度安排
1、2022年3月1日2022年3月12日 接受任务，查阅和翻译文献，撰写及完成开题报告；2、2022年3月13日2022年4月15日 autodock模拟茅术醇与MEK1/2靶点的结合机制和微点；3、2022年4月16日2022年5月15日 EIA检测茅术醇对MEK1/2的抑制效果；4、2022年4月26日2022年5月15日 MTT检测瞬时转染细胞生长变化；5、2022年5月16日2022年6月14日 数据处理，撰写论文，毕业答辩。
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