新型B-Raf蛋白激酶抑制剂的集成设计研究开题报告

1. 研究目的与意义

ras-raf-mek-erk信号级联在多种人类癌症发生中起着重要作用。

其中，b-raf作为raf激酶家族成员之一，与黑色素瘤、结肠癌、甲状腺癌的发生密切相关，并且已被确定为治疗这类癌症的有效靶标。

我们通过搜集现有b-raf激酶抑制剂的相关报道，凝练提取重要抑制剂信息，结合多种药物设计方法，优化出新型的b-raf激酶抑制剂，为治疗这类癌症提供新型的临床候选药物。

2. 国内外研究现状分析

自从索拉菲尼的研发取得成功以来, raf 激酶抑制剂成为抗肿瘤药物研发的热点 。

随着黑色素瘤发病率的上升,研发靶向b-raf 、整个raf 家族或它的效应器(如mek) 的药物成为治疗含有b-raf 的人类肿瘤的主要策略之一。

目前, 正在研究开发的一些特异性抑制raf^v600e抑制剂已经展现出很好的前景, 并进入临床评估。

3. 研究的基本内容与计划

本文的研究内容属于新药研发的前期阶段。

研究内容包含了虚拟筛选、小分子化合物设计与优化、化学合成、生物活性测定等过程。依据cadd原理,使用虚拟筛选与传统药物化学方法,本文对b-rafv600e激酶靶点进行了小分子抑制剂的虚拟筛选与设计、合成,并结合化学合成以及生物活性测试等手段对设计的化合物进行评价,期望能得到针对这一黑色素瘤形成相关个ie点抑制活性较好并具有选择性的小分子化合物,为开发出针对b-raf^v600e激酶的特异性小分子抑制剂做准备。

计划: 3月研读国内外文献，制定实验计划，了解基础实验仪器使用。 4月开始完成实验。 5月实验后期工作，数据处理及论文初稿。 6月完成毕业论文后答辩。

4. 研究创新点

本课题基于已报道的BRAFV600E与抑制剂小分子配体的复合物晶体三维结构信息,结合计算机辅助药物分子设计技术,依据受体结合腔的大小和形状及结合区的结合位点和非结合区的可变换空问,筛选出新的抗BRAFV600E抑制剂。

对得到的先导化合物的化学结构和活性数据进行构效分析,找出影响活性的结构参数,不断地修正和完善先导化合物分子设计,按照设计一合成一评价活性一构效分析不断地循环反馈,以获得更为高效的特异性BRAFV600E抑制剂小分子化合物用于BRAFV600E肿瘤的治疗。