特比萘芬合成的工业自动化设计开题报告

1. 研究目的与意义

真菌病是一种常见病，它不仅给患者带来极大痛苦，还给他们在经济上和心理上造成沉重的负担，尤其是近年来机会真菌感染的发病率和病死率呈急剧上升趋势，更加引起了医学界的关注。因此开发出一种安全有效、经济实用的抗真菌药必将会产生巨大的经济效益和社会效益。特比萘芬是一种丙烯胺类抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，而且抗菌作用强，既可杀菌又可抑菌，其MIC与MFC几乎相等，可广泛地应用于治疗各类皮肤真菌病，尤其是甲真菌病 。特比萘芬的英文名为：Terbinafine Hydrochloride，其化学名为：(E)-N-(6,6-二甲基-4-炔-2-庚烯)-N-甲基-1-萘钾胺盐酸盐。分子式为： C21H25NHCl，分子量为327.93。

特比萘芬是目前唯一的既可外用又可口服的杀真菌药，它对多数致病真菌均有作用，其中最敏感者为皮肤癣菌；其作用特点为：1.药物具有亲脂性，短期内即入皮肤角质层，且持久存在，有利于皮肤真菌的治疗；它不同于已有的抗真菌药，特比萘芬治疗脚气的疗程短，一般只需7天，因此可大大提高患者用药的依从性，保证疗效 ；2.药物杀菌力强，组织中的浓度远远高于所需杀菌浓度，体外抗菌活性约为灰黄霉素的200倍，伊曲康唑的20倍，本品还可缩短慢性真菌病（甲癣等）的疗程，并可减少复发；3.不作用于细胞色素氧化酶 CYP450，高度选择作用于真菌膜的角鲨烯环氧化酶，故有利于患器质病及体弱者和小儿真菌病的治疗；4.独特的化学结构具有强亲角质性，能与患部充分结合，并蓄积于皮肤深层，即使停药后仍能持续发挥药力，因此能够有效减少脚气复发 。

本课题对已有文献的盐酸特比萘芬的合成路线进行研究，根据原料来源情况和实际操作的难易程度等选用了如下的路线：即从原料N-甲基-N-萘甲胺出发，以甲醇做溶剂，与环氧氯丙烷反应得中间体 I，中间体I在碱性条件下生成中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在BuLi及BF3-Et2O存在下与叔丁基乙炔反应，得到中间体Ⅲ，进而被脱水、成盐、重结晶可得化合物盐酸特比萘芬，此路线合成出的盐酸特比萘芬不仅产率高，可达到57.3%，比传统工艺提高10%，成本低，而且合成中所用的化学试剂均为工业级的常用试剂。

2. 课题关键问题和重难点

本课题研究了特比萘芬的合成路线，并对其加以分析优化，最终确定了一条产率高、纯度高的合成方法。特比萘芬的作用机制是高选择性抑制真菌角鲨烯环氧化酶，使真菌细胞膜形成过程中角鲨烯环氧化反应受阻，起到抑菌作用；该药抑制角鲨烯环氧化酶后，其前体角鲨烯在细胞内大量积聚，导致真菌细胞中毒死亡，起到杀菌作用。

特比萘芬在合成的过程中，通常存在着很多问题，比如合成收率不高，原料难得，中间体不易制备，或者催化剂昂贵等。本课题在合成的路线上，先是将N-甲基-N-萘甲胺转化为相应的环氧化物衍生物Ⅱ，Ⅱ再与叔丁基乙炔锂反应制得中间体Ⅲ，经脱水反应可得E-和Z-特比萘芬的混合物，成盐后重结晶可得E-特比萘芬盐酸盐。在这个过程中，避免使用了价格昂贵、毒性大且挥发性高的丙烯醛和甲醛等，并且合成路线短，产率高。但是，制备纯度较高的中间体Ⅱ依然存在问题，需要反复实验并不断地进行优化，通过控制反应条件来高产率地获得中间体Ⅱ，本课题在这个过程中做出了很多努力，并确定了最终的合成路线。

3. 国内外研究现状（文献综述）

1 特比萘芬安全性概况

在安全性方面，特比萘芬具有以下优点：1.肝脏毒性低：口服抗真菌药的肝毒性一直是个难题，如酮康唑需监测肝功能，而特比萘芬肝毒性低，仅0.1%的患者有暂时性肝酶升高；2.不影响内分泌：咪唑类药物由于抑制细胞色素p450酶，故对人体内分泌有一定影响，其中以酮康唑为最重。而特比萘芬对人及哺乳动物内分泌无影响；3.不影响其它药物代谢：特比萘芬不影响其它药物的代谢，而咪唑类药物则会增加某些药物的血浓度从而产生毒性作用，甚至引起严重心血管合并症或死亡的可能；4.副作用轻微：特比萘芬副作用的发生率为10.4-11%，多数较轻微，包括胃炎、胀满感、恶心、呕吐等，停药可恢复。皮肤真菌感染发病率高，病程长，目前治疗药物虽多，但疗效高、复发率低、毒副反应小者甚少。30年前推出的灰黄霉素因疗效差而停用。酮康唑则长疗程治疗时毒副反应严重。新三唑类如伊曲康唑、氟康唑虽疗效高，副反应低，但其价昂难以普遍应用，而特比萘芬抗菌谱广，抗菌作用强，外用或短疗程口服可以治愈绝大部分皮肤真菌病，且复发率低、副作用少、安全性高，是治疗甲癣及皮肤癣病的首选药物 。

2 仪器简介

4. 研究方案

本课题的合成路线中，首先将原料N-甲基-N-萘甲胺和环氧氯丙烷，以甲醇为溶剂，在室温下混合，并搅拌28h，蒸去溶剂得到粉色固体，加入石油醚后加热溶解，进行一系列操作，得到中间体I；将中间体I和THF在纯度65%的KOH溶液中混合反应6h，过滤并加水稀释，加入乙酸乙酯萃取后，加入无水硫酸钠，干燥并蒸去溶剂得到中间体Ⅱ；将叔丁基乙炔和无水THF置于三颈瓶中，溶解并冷却至-20℃，缓慢升至室温后，滴加正丁基锂，室温反应15min，再次冷却至-20℃，加入BF3-Et2O，反应15min，滴加中间体Ⅱ，搅拌反应2h，加入饱和碳酸钠升至室温，蒸去THF，加入水、乙酸乙酯并萃取，加入无水硫酸钠干燥后得到中间体Ⅲ，进而在0℃状态下，加入MsCl和Et3N搅拌反应3h，过滤、蒸去溶液后，加入甲苯，DBU在80℃下反应4h，分液干燥后可得特比萘芬。

5. 工作计划

第1～2周： 查阅、收集相关文献资料，设计实验方案，撰写开题报告 。

第3周： 撰写开题报告ppt准备演讲，外文文献翻译，做基本实验。

第4～8周： 做实验，记录数据，处理讨论数据结果，准备期中小结。