1. 研究目的与意义
氯吡格雷，用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如近期发作的脑卒中、心肌梗死和确诊的外周动脉疾病。常用其二硫酸盐，为白色粉末，不溶于水，但于pH为1的水中易溶。易溶于甲醇。是血小板聚集抑制剂，选择性地抑制ADP与血小板受体的结合及抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡh/Ⅲa复合物的活化，而抑制血小板聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集。对血小板ADP受体的作用是不可逆的。口服吸收迅速，血浆中蛋白结合率为98%，在肝脏代谢，主要代谢产物无抗血小板聚集作用。常见的不良反应为消化道出血、中性粒细胞减少、腹痛、食欲减退、胃炎、便秘、皮疹等。偶见血小板减少性紫癜。有关药物的相互作用；①阿司匹林、萘普生、华法林、肝素、溶栓药、月见草油、姜黄素、辣椒素黑叶母菊、银杏属、大蒜、丹参等可增加本品出血风险。②奥美拉唑可降低本品血药浓度，增加心血管事件风险。
2. 研究内容和预期目标
1、 该合成的主要关键点在于温度的控制，如第一步的三苯基氯甲烷应缓慢加入，因为会有放热现象；
2、 第二步需要分水，分水要频繁；
3、 第二步反应生成的产物高温怕水；
3. 研究的方法与步骤
3.1氯吡格雷的综述 | |
中文名：氯吡格雷（右图） 中文别名：氯匹多瑞 | |
化学名称：S( )-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯 | |
英文名：Clopidogrel | |
分子式：C16H16ClNO2S | |
分子量：307 | |
3.2氯吡格雷的合成方法 文献报道的氯吡格雷的合成路线主要有两条,一条是()2邻氯扁桃酸经甲酯化、氯代得到α2氯2(22氯苯基)乙酸甲酯[1],后者与4,5,6,72四氢噻吩并[3,22c]吡啶进行SN2取代反应生成()2氯吡格雷,然后在丙酮中用(-)2樟脑磺酸拆分制得( )2氯吡格雷[2-3];另一种方法由()2邻氯苯甘氨酸经拆分得到( )2邻氯苯甘氨酸,后者经甲酯化后与22(22噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯发生SN2取代反应制成胺,最后与多聚甲醛在甲酸中加热回流,实现关环反应,得到( )2氯吡格雷[4-5]。方法一中,4,5,6,72四氢噻吩并[3,22c]吡啶价格较高,并且拆分()2氯吡格雷的工艺成本也较高。后一种方法中,原料22(22噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯相对于4,5,6,72四氢噻吩并[3,22c]吡啶而言价格较低,而且拆分操作在起始原料时进行,工艺比较合理,存在的问题是()2邻氯苯甘氨酸的拆分工艺收率较低。本文作者以()2邻氯苯甘氨酸为原料,研究了其拆分工艺,采用将(-)2邻氯苯甘氨酸消旋后再拆分工艺,使( )2邻氯苯甘氨酸的二次拆分收率达64.4%,还简化并改进了( )2邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐与2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯SN2取代反应的后处理过程,使此步反应收率提高了20%以上。改进后的工艺总收率为26.9%[以()-邻氯苯甘氨酸计] | |
参考文献： [1]DANIELA,CLAUDEF,JEAN2PIERPEM.Thieno[3,2-c]pyridinederivativesandtheirtherapeuticaluse:EP,0099802[P].1984-02-01. [2]ANDREB,SERGEC,ALAINH.Isopropyl22thienylglycidate,processforitspreparation,anditsuseassyntheticintermediateforriclodineandclopidogrel:EP,0465358[P].1992-01-08. [3]ROQUETTESAB,TOULOUSEDF.Dextro2rotato2ryenantiomerofmethylalpha252(4,5,6,72tetrahydro[3,2-c]thienopyridyl)(22chlorophenyl)2acetateandthepharmaceuticalcompositionscontainingit:US,4847265[P].1989-07-11. [4]MARCELD,JOELR.ProcessforpreparationofN2phenylacetylderivativeoftetrahydrothieno[3,2-c]pyridineandintermediateofsynthesis:EP,466569[P].1992-01-15. [5]MARIAB,CSTARINM,MOLNARLM,etal.Newintermediatesforclopidogrelandanalogsandprocessfortheirpreparation:WO,1998/51681[P].1998-11-19. [6]LHUMDM,TOULOUSEJR.Processfortheprepa2rationofanN2phenylaceticderivativeoftetrahydroth2ieno[3,22c]pyridineanditschemicalintermediate:US,5204469[P].1993-04-20. [7]WS12(X2471)22003Z,国家药品标准(新药转正标准):第47分册[S].2004:114 [8]LIWen2xin,CUICheng2bin,CAIBing,etal.Lab2dane2typediterpenesasnewcellcycleinhibitorsandapoptosisinducersfromVitextrifoliaL[J].JAsianNatProdRes,2005,7(2):95-105. [9]CUICheng2bin,KAKEYAH,OKATAG,etal.Novelmammaliancellcycleinhibitors,tryprostatinsA,BandotherdiketopiperazinesproducedbyAs2pergillusfumigatusⅠ.Taxonomy,fermentation,isolationandbiologicalproperties[J].JAntibiot,1996,49(6):527-533. [10]CUICheng2bin,KAKEYAH,OSADAH.Novelmammaliancellcycleinhibitors,tryprostatinsA,BandotherdiketopiperazinesproducedbyAspergillusfumigatus.Ⅱ.Physico2chemicalpropertiesandstruc2 tures[J].JAntibiot,1996,49(6):534-540. [11]CUICheng2bin,KAKEYAH,OSADAH.Novelmammaliancellcycleinhibitors,spirotryprostatinsAandBproducedbyAspergillusfumigatus,whichin2hibitmammaliancellcycleatG2/Mphase[J].Tetra2hedron,1996,52(39):12651-12666. [12]CUICheng2bin,KAKEYAH,OSADAH.Novelmammaliancellcycleinhibitors,cyclotryprostatinsA-DproducedbyAspergillusfumigatus,whichin2hibitmammaliancellcycleatG2/Mphase[J].Tetra2hedron,1997,53(1):59-72. [13]USUIT,KONDOM,CUICheng2bin,etal.Trypro2statinA,aspecificandnovelinhibitorofmicrotubuleas2sembly[J].BiochemJ,1998,333(part3):543-548. |
4. 参考文献
当然时间有限，不可能做整个氯吡格雷的合成，我做的是氯吡格雷类似物中间体的合成，确定的实验流程图如下；这个反应一共5步。
注释：tr；三苯基氯甲烷。tsoh:对甲苯磺酸。et3n：三乙胺
5. 计划与进度安排
1、现在已经完成了前两步的合成，4月份中旬之前完成其余部分的实验
2、对于前两步的实验，继续进行优化，重点提高第二步的收率；
3、4月份中旬到5月份在对下面三步的实验进行优化
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