1. 研究目的与意义
阿哌沙班（apixaban,eliquis）是一种口服的选择性活化xa因子抑制剂，是由辉瑞公司与百时美施贵宝公司联合开发的。2012年12月fda批准了该药在美国上市，欧洲药品监管机构已经批准了该药用于预防接受择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者出现静脉血栓栓塞症（vte）事件。同时，该药在用于预防中风和心脏病方面也显示出一定的作用。
在向市场推出华法林分替代药物的问题上，处于全球领先位置的德国医药公司勃林格殷格翰公司推出了第一种华法林的替代药物达比加群，阿哌沙班是继达比加群和拜耳的利伐沙班之后第三个上市的口服抗凝剂。分析师预测在2015年阿哌沙班的其高分期的年销售额会达到20-30亿美元，而巴克莱投资公司则认为阿哌沙班的销售额会达到36亿美元。由于阿哌沙班的临床试验结果是其同类试剂中最好的，它对于降低大出血的效果十分明显，安全性和有效性均超过同类药物，分析人员认为阿哌沙班在预防中风的血管稀释剂中会占据领导地位。
阿哌沙班在各方面都显示出作为新型的选择活化xa因子抑制剂的突出优点，但是目前的阿哌沙班的制备方法都不适合大规模的工业生产，所以要找到一种新的制备方法来解决这个问题。
2. 研究内容和预期目标
由于阿哌沙班有着对于预防血栓，在出血方面的不良反应都远远的低于老药华法林，所以阿哌沙班在预防血栓方面有着广阔的市场，但是现在阿哌沙班的生产方法有着很大的缺陷，由于使用了昂贵的碘化物的缘故，导致了阿哌沙班的生产成本很高，根本不具备大规模生产的条件，所以需要寻找一种新的方法来合成阿哌沙班，使得阿哌沙班可以大规模的生产。
目前文献报道的合成方法主要有2种：1.腙作为一个关键的中间体，由4-甲氧基苯胺与2-氯乙酰进行雅普-克林格曼重氮反应，经过倆步反应得到然后加入cu(pph3)3b作为催化剂经过碘化反应得到。2.加成取代反应得到烯氨然后与关键的中间体腙反应得到pyrazololactam，pyrazololactam通过乌尔曼偶合反应与有机碘化合物反应，通过碘化亚铜作为催化剂反应生成吡唑甲酸。吡唑甲酸与氯甲酸乙酯反应形成混合酸酐，然后通过和路线1相似的反应原理氨化得到目标产物。这俩种方法都有严重的缺陷，限制了阿哌沙班的大规模生产。（a）都使用了昂贵的碘化物（b）乌尔曼反应的辅助设备比较昂贵（c）加成-消除的收率不高。
所以准备采用廉价的4-硝基苯胺作为原料，用4-硝基苯胺与5-氯戊酰氯反应环化得到我们所需的d-戊类酰胺环，从而避免使用昂贵的碘化物和贵重的生产仪器。
3. 研究的方法与步骤
三．文献综述 3.15-氯-N-(4-硝基苯基)戊酰胺 | |
中文名：5-氯-N-(4-硝基苯基)戊酰胺 （右图） | |
英文名：5-chloro-N-(4-nitrophenyl)pentanamide | |
英文别名：5-chloro-N-(4-nitrophenyl)pentanamide;PentanaMide,5-chloro-N-(4-nitrophenyl)- | |
CASRN:1039914-85-6 | |
分子式：C11H13CIN2O3 | |
分子量：257 |
3.2阿哌沙班中间体的合成方法 阿哌沙班的合成方法大多是根据不同的原料采用不同的合成方法进行合成。 3.2.1：在路线1中，腙（原料）作为一个关键的中间体，由4-甲氧基苯胺与2-氯乙酰进行雅普-克林格曼重氮反应，经过倆步反应得到。N-phenylvalerolactam4是由先氨化得到二，然后加入Cu(PPh3)3B作为催化剂经过碘化反应得到，收率为77%。N-phenylvalerolactam4和腙（原料）加成反应得到吡唑羧酸。吡唑羧酸与10个当量的甲酰胺和甲醇钠反应得到目标产物阿哌沙班。 3.2.2：在路线2中，先用加成取代反应得到烯氨（八）然后与关键的中间体腙（原料）反应得到pyrazololactam，pyrazololactam通过乌尔曼偶合反应与有机碘化合物反应，通过碘化亚铜作为催化剂反应生成吡唑甲酸，产率为68%。吡唑甲酸与氯甲酸乙酯反应形成混合酸酐，然后通过和路线1相似的反应原理氨化得到目标产物阿哌沙班。 3.2.3：直接使用中间体在过量的吗啉试剂中回流，得到的化合物在CsCO3和Cu(PPh3)3B作为催化剂的条件下与a-戊内酰胺反应，经过[3 2]环合-消除反应，最后在十倍当量的甲酰胺和过量的甲醇钠条件下制得阿哌沙班，同样的，由于应用了昂贵的碘化物试剂和大量的辅助试剂，同时收率又不高，不适合用于大规模的工业生产。 |
参考文献： 1：一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法冀亚飞江健安刘倩禹艳坤王超刘爱霞王毅申请号：201010277358.0申请日：2010-09-09 2：一种阿哌沙班的合成方法赵纪山徐强徐卓业祁艳发明申请专利申请号201210195613.6申请日期2012.06.14 3：阿哌沙班的合成路线图王冠郭晔堃钟静芬时惠麟：2011-10-06文章编号：1001-8255(2012)02-0157-03 4：PTC-PromotedJappKlingmannReactionfortheSynthesisofIndoleDerivativesWeiHeandBang-LeZhangandZhong-JieLiandSheng-YongZhangPublishedonline:16Aug2006 5：ALTERNATESYNTHESISOFAPIXABAN(BMS-562247),ANINHIBITOROFBLOODCOAGULATIONFACTORXAJiananJiangandYafeiJi.Publishedonline:05Sep2012. 6.阿哌沙班用药市场分析丁香园2011.11.15 |
4. 参考文献
我采用廉价的对硝基苯胺为原料，制作到我们所需要的中间体5-氯-n-(4-硝基苯基)戊酰胺。
1.按照已知的工艺先做一个验证的反应，比较一下产物的收率
5. 计划与进度安排
1.在2022年1月20到1月30期间，翻译好所需要翻译的文献
2.在2022年2月1到2月10期间，查找文献，完成开题报告
3.在2022年3月1到3月10期间，完成实验前期的准备工作，准备好实验所需要的材料，和熟悉实验的流程
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