莫西沙星有关物质A的合成与鉴定开题报告

1. 研究目的与意义

原料药质量是药品质量控制的关键和源头，其中，有关物质的研究与控制事关药品的临床安全性，因而成为原料药质量控制的关键环节之一。药品临床使用中的不良反应除取决于药品本身的药理活性外，有时还与药品中的杂质密切相关，须严格控制。

欧洲药典（EP）6.0版要求检测盐酸莫西沙星的5个可能存在的有关物质A～E，虽然这五个有关物质已有市售对照品，可以购得用于质量研究。但是对照品价格昂贵，而且作为法定杂质，在药品研制和后续生产中需要持续使用该对照品。鉴于以上原因，为了加强盐酸莫西沙星原料药及制剂产品的质量控制，在检索文献基础上，我们对有关物质A进行了全合成研究，对合成步骤中关键中间体及产物A进行了MS和¹H-NMR结构鉴定，同时研究了该有关物质在自制原料药中的含量。

2. 国内外研究现状分析

关于莫西沙星EP中五个有关物质（A-E）的完整的合成，未见文献报道。 其中有关物质A的合成，US20110230661公开了由1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶缩合制备A，但是起始原料1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为非常规特殊化合物，难以购得。CN102267997A公开了一种由2,3,4,5-四氟苯甲酸制备有关物质A的方法，但是该专利操作实例操作繁琐，且未对关键中间体进行结构表征，也未将有关物质A用于指导盐酸莫西沙星质量研究。

3. 研究的基本内容与计划

以市场上价廉易得的2,3,4,5-四氟苯甲酸为起始原料，依次经酰氯化、接丙二酸二乙酯、水解、接原甲酸三乙酯、环丙胺化、环合、螯合、与侧链缩合及水解脱硼酯等反应制备莫西沙星有关物质A。 前期：查找相关文献资料以及在老师的帮助下，完成研究课题的大概方向及可行性。 中期：进行实验的操作，观察实验现象，协助实验结果的整理分析以及产物的结构鉴定。每天根据实验规划做好每步反应，记录实验数据。后期：针对所做的实验数据结果，整理数据，通过软件制图、分析等从而能用更准确直观的表现出实验的结果。

4. 研究创新点