还原敏感核壳微球的制备研究开题报告

1. 研究目的与意义

随着中国经济的快速发展，我们的生活环境受到了严重的影响，不健康的生活方式和日益严峻的食品安全导致肿瘤患者逐渐增多。大部分的人选择了化疗药物进行治疗，但通常的药物缺乏选择性、用药量大、副作用明显，因而疗效欠佳。寻找一种使用简单的能增加病变部位药物浓度、降低药物毒副作用、提高疗效的给药方式成为治疗恶性肿瘤亟待解决的问题。近年来，国内外针对核壳微球药物开展了大量研究，并取得了显著进展。核壳微球药物具有延长疗效、提高药物稳定性、降低副作用等优点，被广泛研究运用。这对各类抗癌药物、多肽、蛋白质药物以及生物活性易丢失的多肽激素类药物具有很好的实用价值。不过在制备微球过程中多肽、蛋白质药物易失活，包封率低，载药量小，体内外释药有较明显突释等问题。

利用具有还原敏感结构表面活性剂，可以制备得到还原敏感核壳微球。它不仅操作简单，而且对肿瘤细胞具有高度的敏感性。由于代谢作用异常，肿瘤细胞内含有高浓度的还原型谷胱甘肽(GSH)，其所含GSH浓度是正常细胞(含GSH浓度为2～10mmolL－1)的4～10倍，是细胞外液及循环系统(含GSH浓度为2～20μmolL－1)的上千倍，呈现强还原性环境。还原敏感微球的二硫键在细胞外较弱的还原性环境中可稳定存在，但在肿瘤细胞内易与高浓度的还原性物质发生反应，例如与GSH发生巯基－二硫键交换反应，导致载体中二硫键发生断裂，继而解体，释放所载药物，从而达到对肿瘤细胞靶向释药的目的。

2. 研究内容和预期目标

高分子微球作为功能性高分子材料，在药物的控制释放方面具有很多优势。微球能通过调节和控制药物的释放速度从而实现药物的长效释放，同时又能保护抗癌药、蛋白质或多肽类药物不被降解，不同高分子材料制备的微球也有着不同的释放特性和生物黏附性。然而，微球制剂技术在制备多肽蛋白质药物微球给药系统中依然存在很多问题，如制备过程中多肽、蛋白质药物易失活，包封率低，载药量小，体内外释药有较明显突释等。除传统的溶剂挥发法(复乳法)、相分离法和喷和超临界流体等技术，电喷雾技术（ElectrohydrodynamicAtomization，EHDA）是近年来兴起的较有应用前景的微球制备技术之一。

本论文将开展还原敏感核壳结构微球的制备研究，开发具有S-S还原敏感结构的表面活性剂，其主要作用是在微球的制备过程中使得微球得以稳定存在，不聚集。同时，该结构功能表面活性剂用于制备、控制微球粒径等方法机制明确，操作简便，对大部分微球制剂有普遍意义，有良好应用前景。研究制备硫辛酸接枝壳聚糖，改变交联剂，可作为内核或外壳结构，使制得的微球引入还原敏感性能，研究其对小分子抗癌药物的载药效果。

3. 研究的方法与步骤

本实验通过电喷雾法制备带有还原敏感性的核壳微球，并对其进行表征研究。在EDC、NHS存在条件下硫辛酸与羟乙基壳聚糖上的氨基进行反应，生成具有S-S还原敏感结构的羟乙基壳聚糖接枝硫辛酸，采用透析的方法除去杂质。使用不同的交联剂，将盐霉素和羟乙基壳聚糖接枝硫辛酸进行电喷，制备出带有还原敏感性的核壳微球。

载药量和包封率是评价微球载药系统质量的两个重要指标，在众多影响因素中，微球的制备工艺是一项重要因素。研究改变制备条件对微球结构性能的影响，寻找出最有效地结构制备条件。

4. 参考文献

[1]lassalle v, ferreira ml. pla nano- and microparticles for drug delivery: an overview of the methods of preparation. macromolecular bioscience, 2007, 7(6):767-783.

[2]ding l, lee t, wang ch. fabrication of monodispersed taxol-loaded particles using electrohydrodynamic atomization. journal of controlled release, 2005, 102(2):395-413.

[3]xie j, wang c-h. electrospun micro- and nanofibers for sustained delivery of paclitaxel to treat c6 glioma in vitro. pharmaceutical research, 2006, 23(8):1817-1826.

5. 计划与进度安排

1、查阅文献资料，完成开题报告（第1～3周）

查阅中外文献资料（关键词：核壳微球，还原敏感，微球用表面活性剂），综述国内外研究现状和发展趋势等，并进行外文资料翻译。

2、还原敏感核壳结构微球的制备研究（第4～10周）