盐酸奥昔布宁渗透泵片比格犬体内药代动力学研究开题报告

1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

文献综述

窗体顶端

窗体底端

1.国内外研究概况

盐酸奥昔布宁(oxybutyninhydrochloride)是治疗尿失禁新药。1973年由美国首先合成，1975年上市，治疗尿急，尿频，尿失禁，并逐渐取代了阿托品、莨蓉碱、依美溴胺为代表的一代和泌尿灵为代表的第二代治疗尿失禁药物。本品为第三代治疗尿失禁首选药物，在欧美29个国家广泛使用。盐酸奥昔布宁具有较强的平滑肌解痉作用。直接作用于膀胱平滑肌，增加膀胱容量，使尿失禁得以缓解。另外，本品还具有口服吸收快，安全性高等特点。

2.课题的目的及意义

尿失禁(UrineIncontinence,UI，逼迫性、紧张性和混合型尿失禁)可发生于任何年龄，但老年人更为多见。据统计，10%-15%老年人患有不同程度的尿失禁。随着人口老龄化与尿路感染病人的增多，尿失禁已成为一个不可忽视的社会问题。美国尿失禁患者有1200万人，约占老年人口的10%，而60岁以上女性患者为男性患者的两倍，每年非住院治疗费达10亿-20亿美元。尿失禁治疗市场规模巨大。随着我国人口的老龄化及人们对生活质量要求的提高，尿失禁治疗药物研究与开发已成为也必成为急需解决的课题。

奥昔布宁直接作用于膀胱平滑肌，增加膀胱容量，剂量为每次5mg，每日3次。剂量较小。从剂量和疗效此较，本品优于泌尿灵，盐酸奥昔布宁渗透泵片可克服口服制剂及膀胱给药的不足和局限性，减少不良反应的发生频率和严重程度，具有很广阔的开发及应用前景。

由渗透泵控释片释药机理可知控释片中的药物是以恒定的速率缓慢释放到片外的(即零级释放)，因此渗透泵片具有如下优点：(1)药物以零级速度释放，因此使血药浓度稳定地保持在治疗浓度范围内，降低了峰谷现象，使药物血药浓度波动所产生的毒副反应降低到最小，非常适合于治疗系数小的药物。(2)相对于普通制剂药物恒速释放时间明显延长(通常为12～24小时)，因此可减少服药次数，方便患者，对于半衰期短需频繁服用的药物相当适用。(3)相对于其它缓控释制剂其释药速率受外界环境因素(如PH值、胃肠道蠕动等)影响小，因此个体差异小。

3．药理作用

奥昔布宁具有温和的抗胆碱作用和很强的抗平滑肌痉挛作用。低浓度(10-7M)时有抗胆碱作用，约为阿托品的1/5，高浓度(10-5M)时可直接松弛平滑肌，对泌尿、生殖道平滑肌有较强的选择性作用[1]。奥昔布宁松弛平滑肌作用不同于罂粟碱或黄酮哌酯通过抑制磷酸二酯酶而产生，而是通过阻止Ca2 内流引起，其作用约为阿托品的4～10倍。奥昔布宁能抑制电刺激麻醉猫的盆神经外周端引起的膀胱收缩和膀胱自发的节律性收缩，其效能是阿托品的0.5倍。奥昔布宁依赖性地增加膀胱容量、充盈压和排尿压力阈值，缓解去脑狗逼尿肌不稳定和反射亢进所致的症状，对人膀胱也有类似作用。口服给药可增加神经性膀胱患者和上运动神经元失调患者的膀胱容积，减少尿失禁患者的尿频，尿急和排尿次数[2]。奥昔布宁还具有局麻和镇痛作用。0.02%时对兔角膜产生麻醉作用[3]，其效能约为利多卡因的2倍，其镇痛作用独立于抗胆碱作用，不产生耐受性，无戒断症状，能缓解病人的尿痛症状，有利于临床治疗。

盐酸奥昔布宁通常是一个消旋体混合物，临床前体外组织和体内活性研究证实，左旋奥昔布宁抗胆碱活性为右旋体的10～100倍[4],但其松弛平滑肌活性无立体选择性。奥昔布宁在体内经肝脏代谢，主要代谢产物为N一去乙基奥昔布宁(DEO)和奥昔布宁N氧化物。N一去乙基奥昔布宁与奥昔布宁在体内均产生抗胆碱活性。体外评价OXY与DEO药理活性实验发现，OXY松弛平滑肌作用强于DEO，而DEO与腮腺组织受体的结合能力高于与膀胱平滑肌受体的结合能力。

4．药代动力学研究

盐酸奥昔布宁口服给药，经胃肠道迅速吸收于肝脏内经CYP3A酶代谢,并经历肝肠循环，代谢产物为N-去乙基奥昔布宁(DEO)和奥昔布宁N-氧化物。由于存在由CYP3A酶介导的首过效应和奥昔布宁氧化作用的遗传多态性[5]，所以口服制剂生物利用度低，仅为6%～8%，且存在较大个体差异[6,7]。这种代谢方式与美芬妥英、异喹胍、羧甲司坦、甲苯磺丁脲相似。奥昔布宁与异喹胍代谢比的相关性提示异喹胍氧化作用表型与奥昔布宁代谢能力有关。

国外研究证实，奥昔布宁给药途径不同，代谢模式不同，药理活性强度不同，不良反应发生的频率和严重性各异。盐酸奥昔布宁口服吸收良好，普通片1h达血浓度峰值，约为8ngml-1，半衰期约为2h。血浓度个体差异较大，多次给药8日后达稳态血浓度。其缓释制剂单剂口服4～6h血浓度持续上升，24h内稳定，多剂口服后3日达稳定血浓度。未见蓄积[8]。奥昔布宁主要经尿排泄，原型低于给药量的0.1%，N-去乙基代谢物也低于给药剂量的0.1%。

健康志愿者口服和经皮给药药动学研究发现，口服给药，血浆中代谢物DEO浓度远高于原型，相对AUC0~t值R-DEOS-DEOS-OXYR-OXY，右旋和左旋代谢物与原型AUC0~t之比S-DEO/OXY、R-DEO/OXY分别为3.25和8.93。96h经皮持续给药，左旋体略低于右旋体，代谢物DEO血浓度明显降低，相对AUC0～t。值S-OXYS-DEOR-OXYR-DEO，无论左旋还是右旋,代谢物与原型的AUC比值均小于1[9]。

奥昔布宁膀胱灌注给药，药物迅速吸收进入体循环，原型药物OXY浓度高，代谢物DEO远低于口服给药。两种途径给药疗效相当，而膀胱给药几乎无抗胆碱副作用，抗胆碱副作用与其代谢产物DEO有关[7]。膀胱给药，奥昔布宁直接作用于局部，无口服给药所引起的副作用,但病人用药不便,依从性较差。

食物影响控释制剂奥昔布宁的代谢，餐后给药，原型药物AUC0~t不变，但代谢物AUCo～t可提高约20%，餐后给药奥昔布宁峰浓度比空腹给药高1倍[10]。性别和口服避孕药对奥昔布宁的代谢和药动学参数没有影响[11]。老年人口服奥昔布宁片每天7.5-15mg，分三次服用，21例病人(平均年龄84岁)血浓度、心律、血压及副作用的发生率与年轻人无显著性差异[12]。

5．与其他药物的相互作用

奥昔布宁可增加颠茄类药物的抗胆碱作用，且发生迅速，主要表现为口于、便秘、尿潴留、干眼、少汗、视力模糊[13]。奥昔布宁可以抑制西沙比利的胃肠促动力作用，两药同服则大大降低西沙比利的疗效[14]。奥昔布宁可诱导氯丙咪嗪的代谢，可以引起羟基吗喃(Hydroxymorphinan)和右啡烷(Dextrorphan)不成比例增加。羟基吗喃的代谢主要依赖于CYP2D6和CYP3A4酶活性，提示奥昔布宁为CYP3A4诱导剂[15]，与奥昔布宁合用，氯丙咪嗪疗效降低，可通过监测血浓度来调整氯丙咪嗪用量。奥昔布宁与环胞菌素均经过CYP3A酶代谢，但不影响环胞菌素血浓度水平。该结论有待进一步证实。

6．毒副作用

口服盐酸奥昔布宁治疗尿失禁疗效确切，但临床实践中却由于高40%的抗乙酰胆碱副作用的发生率而迫使临床医师减少给药剂量或中断治疗，毒副作用主要表现在以下几个方面。

心血管系统：可引起心悸亢进、血管舒张和悸动。

中枢神经系统：可引起幻觉、眩晕无力、衰弱、失眠、坐立不安等。有病例报道4个儿童和一位老年患者服用奥昔布宁后出现半夜惊醒、严重焦虑和不自主行为以及身体运动失常，发生于服药23h到l0-l5天，其中有2例病人反复发作。另有一例MS(multiplesclerosis)患者长期服用奥昔布宁，2个月后出现视力下降、嗜睡等症状，减少药量，症状亦无缓解。改为膀胱灌注给药,一个月后，荐骨的2,3和4皮区出现麻木症状，提示MS脱髓鞘的情况下，神经组织对于奥昔布宁的神经毒作用更敏感。

内分泌系统：有应用奥昔布宁后阳痿、哺乳期妇女乳汁分泌减少的报道。

胃肠道系统：与剂量相关的抗胆碱副作用在胃肠道最为常见。口服奥昔布宁普通制剂43%-61%患者，口服缓释制剂28%的病人出现口干。5%-30%病人出现便秘，还有病例报道奥昔布宁可诱发反流性食管炎。

泌尿、 生殖道系统：奥昔布宁可引起尿潴留。

此外，奥昔布宁可导致视力模糊、瞳孔散大、弱视、睫状体麻痹、干眼以及皮肤潮红、风疹等。

参考文献

[1]FredericksCM,AndersonGFKreulenDL.AStudyoftheAnticholinergicand

AntispasmodicActivityofOxybutynin(Ditropan(R))onRabbitDetrusor[J].Invest

Urol1975,12:317~319.

[2]仲晓燕．奥昔布宁的药理与临床[J]．国外医药一合成药、生化药、制剂

册，l2(3):153.

[3]LishPM.LabuddeA,PetersELeta1.Oxybutynin-amusculotropicantispasmodic

drug withmoderateanticholinergicaction[J]. ArchIntPharm

Ther,1965,156 (2):467~470.

[4]Noronha-BlobLandKachur.Enantiomersofoxybutynin:Invitropharmacological

characterizationatM1,M2andM3muscarinicreceptorsandinvivoeffectsonurinary

bladdercontration,mydriasisandsalivarysecretioninguineapigs[J].PharmacolExp.

Ther.1991,256:562~565.

[5]YaichM,M.PoponE.JacqzAigrain.Themetabolismofoxybutyninisdependenton

CYP3AandnotonCYT2D6[J].Therapie,50,Suppl,AbstractNo.67.1995.

[6]CharlotteA．Massa,BarryA.KoganandFlavioE.Trigo-

rocha,Thepharmaeokineticsofintravesicalandoral

oxybutynincholride[J].Urol,1992,148:595~599.

[7]J.Douchamps,F.Derenne,A.Stockis,etal.Thepharmacokineticsofoxybutynininman

[J].Pharmaeol,1988,35:515~517.

[8] GayatriSathyan.Effectofcontrolled-releasedeliveryonthepharmacokineticsand

pharmacodynamicsofoxybutyninchloride[J].BrJClinPhamacol,2001,52:409~511.

[9]R.HowardZobrist,BernhardSchmid,AlexanderFeick,etal.OxybutyninEnantiomer

PharrnacokineticsFollowingOralandTransdermalDelivery[J].Pharmaceutical

Research,2001,18(7):1029~1031.

[10]EevaLukkari,KariAranko,AuniJuhakoski,etal.Effectof

TimeIntervalbetweenFoodandDrugIngestionontheAbsorptionof

OxybutyninfromaControlled-releaseTablet[J].PharmacologyToxicology,

1997,81:33~36.

[11]Z.Lukkari,T.Hakonen,P.J.Neuvonen,etal.Thepharmacokineticsofoxybutyninis

unaffectedbygenderandcontraceptivesteroids[J].CainPharmacol,1998,53:351~357.

[12]OuslanderJG,BlausteinJ,ConnorA,etal.Pharmacokineticsandclinicaleffectsof

oxybutyniningeriatricpatients[J].Urol1988,140:47~50.

[13]BlumenthalM,BusseWR,GoldbergAetal(eds).TheCompleteGerman

CommissionEMonographs,1sted[J].AmericanBotanicalCouncil,

Austin,TX,l998:87~92.

[14]CorazziariE,BontempoIAnziniF.Effectsofcisaprideondistalesophagealmotility

inhumans[J].DigDisSci,1989,34:1559~1601.

[15]GrozingerM,HartterS,HiemkeCetal.Oxybutyninenhancesthemetabolismof

clomipramineanddextrorphanpossiblybyinductionofacytochromeP450

isoenzyme(1etter)[J].ClinPsychopharmacol,l999,19:285~288.

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

研究的问题：1、了解盐酸奥昔布宁的理化性质与药理作用；2、盐酸奥昔布宁渗透泵片的摸索与优化；3、盐酸奥昔布宁渗透泵片比格犬体内药代动力学方法学研究；4、学会对试验的结果进行总结与分析。

研究手段；1、查阅文献，初步了解盐酸奥昔布宁的相关知识 ；2、查阅文献资料初步确定盐酸奥昔布宁渗透泵片的优点和制备工艺；3、奥昔布宁渗透泵控释片在狗体内的单剂量和多剂量药代动力学与生物研究；