1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

芳基吡唑氯乙酰胺的合成

摘要

近20年来，唑类化合物由于其高效的生物活性而引起农药界人士的关注。在各种唑类化合物中，吡唑类化合物具有广泛的生物活性。由于吡唑类化合物高效、低毒以及吡唑环上取代基多方位变换而在农药中扮演着十分重要的角色。

关键词：吡唑类农药；除草剂；杀菌剂

Abstract: In recent 20 years，pesticide circles pay attention to azole compounds because of its efficientbiological activity. In a variety of azole compounds，these compounds have wide biological activity. The pyrazole compounds with highefficiency and low toxicity and the pyrazole ring substituted Quito rangetransform plays a very important role in pesticide.

Key words: pyrazole agrochemicals; herbicides; insecticides/ acaricides;fungicides

1农药简介

作为有害生物的防治剂，农药可有效控制农林有害生物，保护农业生产。农药的特性赋予了其对实施农业可持续发展战略、保护农业生态环境、保障食品安全等提供物质基础和技术支撑，同时农药产业是我国未来经济中具有发展潜力的新增长点之一。研究我国农药产业发展对于政府部门科学制定促进农药产业发展的政策体系，实现农药产业的结构调整，促进循环经济和可持续社会发展战略，保障我国经济建设和农业生态环境的协调发展以及建设我国农产品安全体系等都将具有十分重要的理论意义和实践意义。^[1]

2主要农药品种

2.1 除草剂

全球除草剂共分19类，分别为：氨基酸类、HPPD抑制剂类、磺酰脲类、酰胺类、吡啶类、芳氧丙酸酯类、三嗪类、联吡啶类、苯氧乙酸类、其他ALS抑制剂类、二硝基苯胺类、咪唑啉酮类、环己二酮类、脲类、PPO抑制剂（二苯醚类）、PPO抑制剂（其他类）、氨基甲酸酯类、其他结构类。其中以氨基酸类市场最大，也是最大一类的农药。以磺酰脲类品种最多，作用机理研究得最为透彻。

在近五年中， 以氨基甲酸酯类除草剂年均下降最大， 为8.8%； 而HPPD 类抑制剂则为年均增长最快，为12.7%。（HPPD：对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶，主要为三酮类、异噁唑类等）。近年中，年均呈负增长的有除草剂类有酰胺类、咪唑啉酮类、芳氧丙酸酯类、二硝基苯胺类、苯氧乙酸类、三嗪类、脲类。

2.2 杀虫剂

全球杀虫剂共分10类，依次为：有机磷类、新烟碱类、拟除虫菊酯类、氨基甲酸酯类、天然产物类、杀螨剂类、苯甲酰脲类、其他昆虫生长调节剂类、有机氯类、其他结构类。目前，仍以有机磷类品种最多，市场最大。在10类杀虫剂中， 近年年均增长最快的为新烟碱类，达12.7%。以下为其他结构类、苯甲酰脲类。

2.3 杀菌剂

全球杀菌剂共分15类，依次为三唑类、甲氧基丙烯酸酯类、其他结构类、其他唑类、二硫代氨基甲酸酯类、无机类、酞酰亚胺类、苯并咪唑类、酰胺类、其他多作用点类、吗啉类、苯胺类、二羧酰胺类、苯胺基嘧啶类、其他甾醇抑制剂类。在杀菌剂各类别中，仍以三唑类列为首位，其品种也列第一位（除其他结构外）。^[2]

3主要品种特点

3.1 除草剂依然占据各大类农药之首

在100 个上亿农药品种中，除草剂共有46个，占46%。此也正符合除草剂所占市场比例(47.7%)。

3.2 重点品种中传统品种仍占主要地位

在100个上亿美元农药品种中，20世纪60年代及以前上市的共有26个， 占25%。其中除草剂11个、杀虫剂6个、杀菌剂5个，其他4个。20世纪70年代上市的共22个，其中除草剂10个、杀虫剂6个、杀菌剂5个，其他1个。20 世纪80 年代上市的品种共24个，其中除草剂14个，杀虫剂5个，杀菌剂5个。20 世纪90 年代上市的品种共17个，其中除草剂5个、杀虫剂7个、杀菌剂5个。2000 年以后上市的品种共11个，内除草剂6个，杀虫剂1个，杀菌剂4个。由上可见，以80 年代前的传统品种占主体，共71个，占71%。在除草剂主要品种中，以80年代品种最多，达14个。杀虫剂以90年代最多为7个。杀菌剂则比较平均，均为5个（2000年后为4个）。^[3]生长调节剂及熏蒸剂的大型品种均为70 年代以前的品种。

3.3 新品种增长令人关注

传统品种增长率除个别品种（如草甘膦）外，增长相对缓慢，而增长迅速的为90年代甚至21世纪的品种。如除草剂中甲基二磺隆2002年上市年均增长107.0%、甲酰氨基嘧磺隆（2002）103.6%、甲基磺草酮（2001）32.5%、双氟磺草胺（2000）30.0%， 连2006年上市的pinoxaden在短短二年销售额亦达1.10 亿元。^[4]杀虫剂中，2002年上市的噻虫胺近年年均增长135.9%，在100个品种中占首。杀菌剂更为明显，2002年上市的吡唑醚菌酯近年年均增长98.3%；2004年上市的丙硫菌唑及2003年上市的烟酰胺在短短3、4年也分别达2.39亿和1.70 亿美元。^[5]

4 新型农药开发与研究前景

4.1开发原则

根据我们国家目前的产业政策，以科学发展观统领一切。因此，必须以科学为先导来发展我国农药产业。当前发展无公害农药必须遵循以下原则: 高活性，单位面积用药量少，1hm²用量仅为几克到几十克;选择性高，农药喷洒到非靶标部分无毒害;使用后对大气、水体、土壤等无残留，或残留很轻微，经降解后成为无毒物，而安全融入自然界。

4.2含氮杂环化合物简介

含氮杂环化合物通常具有独特的生物活性、低毒性和高内吸性，常被用作医药和农药的结构单元。含氮杂环化合物易于进行结构修饰，可方便地引入各种功能基，在有机金属催化材料和染料敏化太阳能电池等领域也有应用。在含氮杂环化合物中，含吡啶环的氮杂环化合物(简称吡啶类化合物) 数目尤其庞大，且每年都会合成出大量新的化合物。

4.3 含氮杂环化合物类农药研究前景

含氮杂环化合物具有以下特点: (1)超高效，使用量仅为10 ～ 100 g /hm²，最低可达5 ～ 10 g /hm²。(2)成本低。(3)对环境的影响降低到最小程度。另外，它对温血动物、鱼类、鸟类毒性很低。为此，近年来，发展迅速，主要产品有烟碱类似物、吡唑类化合物、哒嗪酮类化合物和咪唑啉酮类等。

5 吡唑类农药

5.1 吡唑类农药发展现状

含氮杂环化合物是当今农药发展的主体，在近10年开发的新化学农药结构中， 有约70%的品种为含氮杂环的化合物。其中吡唑类结构的品种虽不及三唑及嘧啶类，但也受到较多关注。吡唑结构已遍及医药、染料、涂料、颜料、香料、食用色素、照相用药、农药、兽药、触媒、化妆品、洗涤剂、表面活性剂、功能用药剂( 如液晶、墨水等) 各种领域用的化学品中。在农药中，吡唑类也是极为重要的一员。从最早的吡虫威等开始，至今已开发了30个含吡唑结构的农药，国内上市的有23个，包括杀虫、杀螨剂10个，杀菌剂2个，除草剂10个， 其它1个。另外，尚有10个正在开发中，内含杀虫、杀螨剂3个， 杀菌剂1个， 除草剂4个，其它2个(表1)。^[6]

表1吡唑类农药的上市年代及各类农药品种数

Table 1 The numbers of commercialpyrazole pesticides

5.2 吡唑类杀虫剂

最早上市的吡唑类杀虫剂为1947年瑞士汽巴-嘉基公司的氨基甲酸酯类杀虫剂吡虫威(pyrolan)，当年又先后上市了异索威(isolan)及敌蝇威(dimetilan)。它们分别由吡唑基取代甲萘威、异丙威及仲丁威的苯基而得，为最早的吡唑类杀虫剂(如下)。^[7]

相隔30年后， 武田制药公司于1989年又开发了具吡唑结构的有机磷类杀虫剂吡唑硫磷( pyraclofos)(如下)。

20世纪90年代，日本农药公司人员在对吡唑类衍生物的探索中，由中间体1， 3-二甲基-5-吡啶在N， N-二甲基甲酰胺(DMF)和氧氯化磷中得到5-氯-1，3-二甲基- 4-甲酰基吡唑，再由其制得了杀螨剂唑螨酯(fenpyroximate)。而日本冈田至等(三菱化学)在对N-苄基吡唑羧酰胺类衍生物的研究中，于1993年开发了新颖杀螨剂吡螨胺(tebufenpyral)。^[8]同年上市的氟虫腈(fipronil)则为原罗纳-普朗克公司开发的具划时代意义的吡唑类杀虫剂(如下)。

2002年，由三菱化学与大塚化学共同商品化的杀虫剂唑虫酰胺(tolfenpyrad) 商品化。而在2005年原罗纳-普朗克公司也将氟虫腈的衍生物ethiprole推上市场(如下)。^[9]

5.3 吡唑类杀菌剂^[10]

最早的吡唑类杀菌剂为1984年由赫斯特公司开发的有机磷杀菌剂吡菌磷(pyrazophos)。1996年开发的吡唑类杀菌剂呋吡酰胺(furametpyr)，系日本住友化学公司通过将苯甲酰结构改换成亲水性更高的吡唑酰胺基后制得。至2001年巴斯夫公司开发了甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂唑菌胺酯(pyraclostrobin)。这也是至今为止唯一具吡唑类结构的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂(如下)。

5.4 吡唑类除草剂

最早上市的吡唑类除草剂为巴斯夫公司1979年上市的吡草胺(metazachlor) 。至1980年，原美国氰胺公司推出了除草剂野燕枯(difenzoquat)。^[11]同年，日本三共公司以巴斯夫公司的吡草胺为先导， 开发并商品化了吡唑特(pyrazolynate)。1985年， 日本石原产业公司也以吡草胺为先导物，开发了同类除草剂苄草唑(pyrazoxyfen)。^[12]1987年，日本三菱油化公司也开发了结构相似的除草剂benzofenap(如下)。

杜邦公司的磺酰脲类除草剂问世引起了普遍关注。日产化学公司把吡唑基引入了磺酰脲类除草剂结构中，于1990年和1994年先后开发了除草剂吡嘧磺隆( pyrazosulfuron-ethyl)和氯吡嘧磺隆(halosulfuron-methyl)。^[13]同样，杜邦公司也于1997年开发了具吡唑结构的磺酰脲类除草剂四唑吡嘧磺隆(azimsulfuron)(如下)。

1999年，日本农药公司开发了在与吡唑基上碳原子直接连接苯环的新除草剂吡草醚(pyraflufenethyl)。^[14]2006年，巴斯夫公司开发了在苯环3-位上具有异噁唑基的吡唑类除草剂topramezone。此外，尚有藤泽发明，日产化学公司生产的摘果剂ethylchlozate (如下)。

5.5 开发中及研究中的吡唑类农药

5.5.1 开发中的吡唑类农药^[15]

正在开发的吡唑类农药有: AgrEvo发明具双吡唑结构并由协友Agri公司作为水田用除草剂正在开发的双唑草胺(pyraclonil)、组合化学正在开发的玉米田用除草剂pyroxasulfone(KIH-485)^[16]、拜耳公司正在开发的麦田用除草剂pyrasulfotole。^[17]此外， 还有结构新颖用于大麦田的除草剂pinoxaden等共4个除草剂。另外还有日本三共化学正在开发的呋噻菌胺(penthiopyrad，MIT-753)(如下)。^[18]

正在开发中的吡唑类杀虫杀螨剂有:韩国KRICT发明的吡氟硫磷(flupyrazofos)、由杜邦公司和北兴化学公司开发的chlor-antraniliprole(于2008 年申请登记，2010年商品化)^[19]、日本日产化学正在开发的杀螨剂cyenopafen。而三菱化学公司发明的狗和猫等小型哺乳动物用杀虫剂(蚤、螨等)pyriprole(V-3086) 和pyrafluprole (V-3089)则于2002年10月转让于日本农药公司进行开发。^[20]

5.5.2 研究中的吡唑类农药

除了以上已商品化和正在开发的吡唑类农药外，尚有一批研究中的吡唑类农药:日本相模中研及科研等所发明2个具有除草活性的吡唑类化合物KPP-297、KPP-856和1个具有杀螨活性的吡唑类化合物(如下)。^[21]

另外，日本农药公司、日本日产化学公司、日本住友化学、日本三共公司以及先正达公司也报道了一批具有农药活性的吡唑类化合物，这些化合物中也含了一些新的先导结构(如下)，它们均为2003年申请的专利。^[22]

5.6 吡唑类农药的合成方法

可由β-酮基酯及类似物与肼类衍生物十分方便地合成吡唑环。以下即为吡唑环合成方法的概括。

5.6.1 杀虫剂

(1)由β-酮基丁酸乙酯合成吡唑环采用此法制得吡唑化合物，再与DMF和氧氯化磷反应制取杀螨剂唑螨酯的中间体。

(2)通过合成5-酯化合物进一步制取由此法可合成杀螨剂吡螨胺和杀虫剂tolfenpyrad。

(3)由二氰化合物合成杀虫剂氟虫腈的中间体

(4)亦有用以下方法制取吡唑化合物，目前主要用于合成染料中间体

除以上外，最近美国杜邦公司通过对吡咪啉氧化合成吡唑环后，进一步制取吡唑环杀虫剂chlorantraniliprole。^[24]

5.6.2 除草剂

(1)日本相模中央化学研究所选择性地合成吡唑类农药^[25]

(2)可由下法合成除草剂KPP-856

6 吡唑酰胺类杀虫剂

吡唑酰胺类化合物具有广泛的生物活性，可作为杀虫杀螨剂、杀菌剂和除草剂等。 由于此类化合物具有高效、低毒和结构取代位置多变的特点，受到农药研究者的青睐，并已开发出多个商品化产品，如具有杀虫活性的氯虫酰胺(chlorantraniliprole)和唑虫酰胺(tolfenpyrad)，具有杀螨活性的吡螨胺(tebufenpyrad)，以及具有杀菌活性的呋吡菌胺(furametpyr)和吡噻菌胺(penthiopyrad)。^[26]在吡螨胺和唑虫酰胺的结构式中，均存在一个N-苄基吡唑酰胺结构，将该结构中亚甲基的位置进行变化，即成为一个乙酰胺基。

7 结语

从1883年Knorr最早报道合成了吡唑类化合物开始，至今已合成了成千上万个此类化合物， 并在精细化工领域中占据了重要的地位。然而， 在吡唑类化合物市场中， 农药仅占极小的一部分， 估计只有百分之几， 而医药及化妆品则占绝大多数。同样， 在农药领域中， 吡唑类农药的市场也仅为百分之几。由此可见， 吡唑类结构的农药将有很大的发展空间， 值得人们进一步去研究、探讨。

参考文献

[1] 孔令华,欧阳贵平,冯道全.吡唑酰胺类衍生物的生物活性及研究进展[J]. 精细化工中间体,2009,39(2):1-6.

[2] 孙旭峰, 田俊锋, 刘长令,等.具有生物活性的1-芳基吡唑类化合物的研究进展[J].农药,2011,50(11):781-789.

[3] 柴宝山,彭永武,刘长令,等.氯虫酰胺的合成与杀虫活性[J].农药,2009, 48(1):13-16.

[4] 刘国文,项效忠,毛春晖,等.唑虫酰胺的合成与应用[J].农药研究与应用, 2012,16(4):1-4.

[5] 周金培,李光熙,洪露,等.新杀螨剂吡螨胺的合成[J].农药,1994,33(6):28, 32-33.

[6] 张庆宽.新颖杀菌剂吡噻菌胺[J].世界农药,2009,31(3):53.

[7] GOSLINSKI T,PISKORZ J,BRUDNICKID,et al.Synthesis and Photochemical Characteristics of Novel TribenzoporphyrazinesPossessing Peripherally Annulated Tetrahydrodiazepine and DiazepineRings[J].Polyhedron,2011, 30(6):1004-1011.

[8] 张国生.吡唑类、吡咯类杀虫剂的研发进展[J].农药科学与管理,2004,25 (11):2425.

[9] 李斌,杨辉斌,王军峰,等.1-取代吡啶基-吡唑酰胺类化合物及其应用:CN, 101333213[P].20081231.

[10] KANDO Y, NOGUCHI M, AKAYAMA A,etal.Oxadiazoline erivatives and Their Use as Insecticides:WO,9962903[P].1999-12-09.

[11] CHOU D T,BASTIAANS H M M,KUHLMANNA,et al.5-Substituted-alkylaminopyrazole Derivatives as Pesticides:WO,

2003074493[P].2003-09-12.

[12] DOLLER U,HOBALD K D,MAIER M,etal.Pesticidal 1-Aryl-3-amidoxime-pyrazole Derivatives:WO,2004050633[P].2004-06-17.

[13] BAYER Cropscience. 1-Arylpyrazolesand Their Use as Pesticides:

EP, 1671967[P]. 2006-06-21.

[14] SCHNATTERER S,MAIER M,LOCHHAAS F,etal .Chemical Compounds, Process for Their Preparation and UseThereof:US,20090012143[P].2009-01-08.

[15] KATO S,TAKEMATSU T,IGAMIS.Pyrazole Compound:JP,62138475[P]. 1987-06-22.

[16] HARRISON C R,LAHM G P.Arthropodicidal Pyrazolines,

Pyrazolidines and Hydrazines:WO,9111438[P].1991-08-08.

[17] 欧晓明,唐德秀,林雪梅.新型邻甲酰氨基苯甲酰胺类农药氯虫酰胺的研究概述[J].世界农药,2007,29(5):610.

[18] 郭丽琴,徐尚成,马海军,等.1-芳基-5-吡唑酰胺类化合物的合成与生物活性研究[J].农药研究与应用,2008,12(2):1518.

[19] 王立增,姜林,王立银,等.N-(4,6-二取代嘧啶-2-基)-N′-(1-甲基-3-乙基-4-氯吡唑-5-基)甲酰基(硫)脲的合成及生物活性[J].应用化学, 2007,24(11): 12841288.

[20] 徐尚成, 马海军, 倪珏萍, 等. α-氰基-N-苄基吡唑酰胺化合物及其

制备方法和以其为活性成分的有害生物防治剂: CN,1919838 [P].

20070228.

[21] 倪珏萍,马海军,施娟娟,等.含α-氰基-N-苄基吡唑酰胺类化合物的杀虫杀螨组合物:CN,101361487[P].20090211.

[22] 徐尚成,倪珏萍,郭丽琴,等.吡唑酰胺类化合物及其中间体和以该类化合物为活性成分的有害生物防治剂:CN,1927860[P].20070314.

[23] 谭成侠,沈德隆,翁建全,等.1-(吡唑-5-酰基)-1H-取代吡唑的合成

及生物活性[J].农药学学报,2005,7(1):6972.

[24] 谭成侠,沈德隆,翁建全,等.取代吡唑-5-酰基杂环衍生物的合成、结构与生物活性有机化学[J].2005,25(10):12681273.

[25] 侯春青,李志念,刘长令.新型strobin类杀菌剂唑菌胺酯[J].农药,2002, 41(6):41-43

[26] 石小清,柏亚罗,顾群.2003年BCPC植保大会介绍的农药新品种[J].现代农药,2004,3(1):36-41

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

本论文要研究或解决的问题：

（1）设计并合成芳基吡唑氯乙酰胺化合物，分离、提存产物。

（2）对合成产物进行理化性质测定、结构确证。