1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）
一.研究背景
为了保证上市药品的质量，药品与包装系统的相容性问题一直是药品监管当局高度关注的问题，也是药品研制及生产企业亟待了解和需进行研究的内容。药品包装材料主要是指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接接触的包装材料和容器。它是药品不可分割的一部分，伴随药品生产、流通及使用的全过程。药包材本身的质量、安全性、使用性能以及药包材与药品之间的相容性对药品质量都有着十分中重要的影响，所以药包材的质量也应该得到十分的重视。
然而近年来国内的食药安全问题频发，药品的药包材也存在着许多问题。例如玻璃瓶产生玻璃碎屑，美国发生部分玻璃脱片问题，中性硼硅玻璃接触碱性药物时易发生拓片现象，引起注射液微粒超标，最终进行召回；2013年5月科伦药业应急药物碳酸氢钠注射液出现大量脱片，脱片伴随药物进入人体血管，进而会导致毛细血管堵塞，危及生命；以及胶塞问题，胶塞影响头孢类抗生素浊度；气雾剂泵活塞和垫圈中的添加剂，气雾剂泵阀门析出物、杂质，引起药物安全风险，例如力百汀事件，胶塞盖中的增塑剂邻苯二甲酸二异癸酯（DIDP）通过固体方式迁移到药品中。
所以药包材与药物相容性试验对保证药品的安全性和保障用药安全十分重要，通过在药品研发初期对包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。
根据国家食品药品监督管理总局《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（征求意见稿）》，并参考CFDA于2006年10月23日发布的《药品包装材料与药物相容性试验指导原则YBB00142002》、2012年9月7日发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》，我们进行了SMNLS注射剂包装材料相容性的研究。
二．研究内容
1.研究基本思路
对药品来说，包装应适用于其预期的临床用途，并应具备护作用、相容性、安全性与功能性。研究内容应包括包装材料对药品的影响以及药品对包装材料的影响。首先，应对包装组件所用材料以及添加剂等进行分析，然后通过初步的稳定性试验、加速试验和长期稳定性试验考察包装材料对药品稳定性的影响，并通过药物与包装材料的相容性研究考察包装材料中成分迁移进入药品的程度、包装材料对制剂中活性成分与功能性辅料的吸附程度，确认包装材料可以保证药品质量稳定，并与药品相容性良好。通过相容性研究，选择并确认包装用于其研制药品的安全性，其研究过程主要分为如下六个步骤：1）确定直接接触药品的包装组件；2）了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程；3）分别针对包装组件所采用的不同包装材料进行提取研究；4）进行制剂与包装材料的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验；5）对可提取物或制剂中的浸出物进行安全性评估；6）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。
2.相容性研究的主要内容与研究方法
在进行注射剂与玻璃容器的相容性研究前，需要了解玻璃的组成成分、生产工艺，内表面处理方式等信息，以及必要的提取试验研究等数据，然后在此基础之上进行后续的相容性研究。
进行注射剂与玻璃容器相互作用研究时，应采用拟上市的处方工艺和包装容器生产的制剂，并将玻璃容器以及注射剂均作为试验样品，应采用至少3批制剂与1批包装容器进行研究。
考虑药品在贮存、运输及使用过程中可能面临的最极端条件。考察时间点的设置与加速稳定性试验以及长期稳定性试验的试验条件（温度和时间）相同。
本研究重点考察项目包括：
2.1包装材料成分分析
2.2 药物-包材相容性试验
2.2.1玻璃包材脱片风险评估
1)注射液对玻璃表面的侵蚀作用玻璃表面分析
2)注射液中SiO2增加量、SiO2/B2O3或Si/Al比值
3)不溶性微粒
4)pH值
5)重金属的迁移：镉、砷、锑、铅；
2.2.2 包材对药物的吸附作用主药含量的改变
2.2.3 包材对药物的保护作用药物稳定性研究
2.3 研究方法及限度
项目 | 试验方法 | 限度 |
包材内表面分析 | 扫描电镜观察 | 观察玻璃表面是否存在麻点、裂痕 |
Si4 /B3 /Al3 | ICP测定 | 离子浓度与0时比较，预测脱片风险 |
不溶性微粒 | 依中国药典2010年版二部附录ⅨC项下第一法光阻法检查 | 每支安瓿中含10μm以上的微粒不得超过6000粒，含25μm以上的微粒不得超过600粒 |
pH值 | 8.0～9.5 | 应符合规定 |
砷、锑、铅、镉的迁移 | AAS法测定 | PDE应低于人体每日允许摄入量（注射途径） |
含量、有关物质及其它稳定性试验指标 | 见研制单位稳定性考察项目及方法 | 见研制单位申报标准 |
3.包装材料对药物的保护
中国药品监督管理局和美国FDA在评价一个药物时，要求该药物的包装在整个使用期内能够保证其药效的稳定性。新药研究过程中就应当将制剂置于上市包装内进行稳定性考察。合适的包装对于药品的质量起到关键性的保证作用。它主要包括阻隔作用和缓冲作用，具体体现在防止有效期内药品变质，防止药品运输、贮存过程中受到破坏，方便销售（使用）和流通，识别，促进销售，提高用药依从性，为患者提供安全保障.
三．参考文献
1.《中华人民共和国药品管理法》（中华人民共和国主席令第45号）
2.《药品管理法实施条例》（中华人民共和国国务院令第360号）
3.《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号）
4.玻璃包装材料和容器审评技术指导原则（征求意见稿）
5.美国药典1660玻璃内表面耐受性评估指南（征求意见稿）
6.化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）（国食药监注[2012]267号）
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2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案
1.注射液玻璃包材表面分析，采用扫描电镜法。观察玻璃表面是否存在麻点、裂痕等。取样品玻璃包材碎片，由于药品对玻璃容器成形处的侵蚀程度与药品对玻璃壁的侵蚀程度不同，对玻璃容器与药品接触处与非接触处的侵蚀程度也不同，所以我们分别取大小尺寸适合的玻璃包材的颈部与底部碎片，将碎片进行充分清洗，然后经过装台(粘胶)、导电处理等简单过程即可进行观察。
2.测定注射液中sio2增加量、sio2/b2o3或si/al比值
1) sio2增加量测定
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