1. 研究目的与意义（文献综述）
头孢克肟是第一个口服有效的第三代头孢菌素。虽然和现有口服有效的β-内酰胺类抗生素相比,对葡萄球菌的活性较差,但是,对链球菌的活性和头孢克洛相似,对革兰氏阴性菌的活性则远远强于现有的口服β-内酰胺类抗生素。头孢克肟对革兰氏阴性菌具有强力抗菌活性的分子学基础现已被阐明。头孢克肟能和青霉素结合蛋白(pbp)相结合,抑制细菌细胞壁肽聚糖层的合成,从而破坏细菌的分裂。革兰氏阴性菌被外膜所包围,pbp位于细胞质膜(内膜)。在肽聚糖层外膜与细胞外周胞浆之间的空隙中,存在有一种灭活酶即β-内酰胺酶,所以β-内酰胺类抗生素的抗菌活性受以下3个因素影响:(1)渗透过外膜的能力;(2)对β-内酰胺酶的稳定性;(3)对靶酶——青霉素结合蛋白的亲和力。此外,对β-内酰胺酶的诱导活性,也可影响β-内酰胺类抗生素对产酶菌的作用。
头孢克肟(cefixime)，化学名(6r,7r)-7-[(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环(4,2,0)辛-2-2-羧酸三水合物，是由日本藤泽公司首次开发的第三代口服头孢菌素，商品名cefspan，该药品1987年通过美国fda批准，目前已在80多个国家得到广泛的临床应用。用于敏感菌所至的呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、耳鼻喉科感染、胆道感染等。性能优越，其特点如下：抗菌谱广，半衰期长，交叉耐药性较少，剂量较小，成人口服每次50~100mg，每日两次，是所有口服头孢类抗生素剂量最少品种之一[1]。对于头孢克肟的合成路线，国内外文献报道的合成方法主要有2种[1-6]：
(1)活性酯法：
以(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸(简称mica)或(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔丁氧羰基甲氧亚氨基乙酸(简称bpta)为原料，制备其相应的苯并噻唑活性酯，再与7-avca酰化反应合成相应的头孢克肟甲酯或叔丁酯中间体，然后分别用碱或酸水解成头孢克肟。
2. 研究的基本内容与方案
（1）基本内容
头孢克肟的制备过程
本项研究采用7-avca与mica活性酯酰化反应合成相应的头孢克肟甲酯中间体，然后用碱水解，结晶后得到头孢克肟产品。其制备过程如图1所示。
3. 研究计划与安排
第1-4周：查阅相关文献资料，明确研究内容，确定实验方案，完成开题报告；
第5-8周：制定头孢克肟优化后的工艺合成流程图，完成头孢克肟生产中相关的物料衡算和热量衡算；
第9-13周：明确厂房的选址、布局和环境保护，确定生产厂房中主要设备的型号和车间布置，完成相关设计图纸；
4. 参考文献（12篇以上）
[1]yamanakah,toshiyukic,kohji,k,etal.studiesonbetalactamantibiotis.ix.synthesisandbiologicalactivityofaneworallyactivecephalosporin,cefixime(fk027)[j].jantibiot(tokyo),1985,38(12):1738-1751
[2]陈亮,任红阳,李啸风,等.头孢克肟的合成[j].中国医药工业杂志,2011,42(7):487-488,500
[3]付德才,刘立英,李志伟,等.头孢克肟的合成工艺研究[j].中国抗生素杂志,2010,35(5):357-358,387.
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