pH敏感的羧甲基壳聚糖-去甲氧柔红霉素高分子前药纳米粒的制备与表征开题报告

1. 研究目的与意义（文献综述）

研究目的：以不同分子量的羧甲基壳聚糖为载体，去甲氧柔红霉素为模型药物，以叠氮苯甲醛与丙炔酸的轭合物为连接臂，制备得到含有亚胺基团的高分子前药。亚胺键具有ph敏感性，在生理ph条件下比较稳定，但是在弱酸性条件下会迅速断裂，释放原药；考察高分子载体分子量、合成原料的投料比、反应温度等因素对高分子前药载药量的影响，优化合成工艺；高分子前药在水溶液中自组装形成核壳结构纳米粒，去甲氧柔红霉素为核，羧甲基壳聚糖为壳；观察纳米粒在不同ph缓冲溶液中的释放特性，研究纳米粒的ph敏感性；研究纳米粒的细胞毒性和摄取特性；对去甲氧柔红霉素药物纳米给药系统进行评价，探索其靶向释药机制，建立针对现有抗肿瘤药物制剂细胞选择性、毒副作用大等共性问题的解决方法，为研制去甲氧柔红霉素的高效与低毒新型控释靶向纳米药系统提供理论依据。

意义：白血病（leukaemia）是一类造血干细胞的克隆性疾病，在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚，并浸润其他器官和组织，而使正常造血受抑制，其发病率列恶性肿瘤第四位，严重危害着人类健康。白血病的临床治疗方法主要为骨髓移植和化学药物治疗。骨髓移植因骨髓来源极度匮乏、术后易发生免疫排斥和并发症而不能广泛应用，化疗是白血病最主要的临床治疗手段，但是目前存在一些问题，其一，药物的分布选择性低，造成药物广泛分布于全身各组织器官，无法在肿瘤富集，导致只有少量药物到达肿瘤部位，极大地影响了药效的发挥；其二，由于其选择性较低，在有效杀伤肿瘤细胞的同时，也会造成大量正常组织和细胞的死亡，从而产生严重的毒副作用；其三，据很多研究表明，经常使用某种化学药物，会造成肿瘤细胞对该化疗药物产生多药耐药性(mdr)，从而使得许多体外展现出良好抗肿瘤活性的化疗药物，在体内应用时药物的治疗作用大大下降，大大的降低了化疗的效果，然而为了继续取得良好的治疗效果，就必须加大剂量，而剂量的增加既会对机体产生更大的毒副作用，同时也会产生更强的耐药性，这会导致药物的使用进入恶性循环，不利于肿瘤的治疗。

去甲氧柔红霉素为蒽环类类抗肿瘤药，可用于急性淋巴性细胞型白血病，但其也有一些不良反应，如骨髓抑制是最常见的毒性，可致白细胞及血小板下降，白细胞及血小板在给药后2～3周最低，在4～8周恢复正常。.胃肠道反应：多数病例在服药后数小时有恶心、呕吐及食欲减退等，严重者可持续2～4日。大量研究表明，肿瘤组织的ph明显低于周围正常组织。实体瘤的ph值从6.4到7.8，平均值为7.0，而正常血液的ph值一般都是7.4。这种略酸性的形成是因为肿瘤细胞比正常细胞的有氧和无氧糖酵解更加活跃导致的。鉴于这一种现象，人们设计研究出多种ph敏感性给药系统，并且逐渐显示出巨大的优势及很高的临床应用价值。据报道，血液和细胞浆的ph值为7.4，而内涵体、溶酶体等细胞器的ph值偏酸性（4.0ph6.0.）。而据大量研究发现，席夫碱的c=n亚胺键具有ph响应功能，即在不同的ph条件下，它具有不同的断裂行为。在弱酸性条件下(ph6.0)，它能够快速的断裂从而释放出原药，而在弱碱性条件下(血液环境即弱碱性)，它能够保持很好的稳定性，可以保证前药在血液循环时不会因为化学键断裂而造成突然释药，使得药物选择地作用于肿瘤细胞，从而降低药物对正常组织细胞的毒性。

2. 研究的基本内容与方案

（1）基本内容

Ⅰ.羧甲基壳聚糖和丙炔酸反应：

3. 研究计划与安排

第1-2周：查阅相关文献资料，明确研究内容，了解研究所需相关资料。

确定方案，完成开题报告。

第3-5周：制备ph敏感的羧甲基壳聚糖-去甲氧柔红霉素高分子前药，并对

4. 参考文献（12篇以上）

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