抗癌新药来纳度胺中间体的合成工艺研究开题报告

1. 研究目的与意义（文献综述）

癌症是危害人类健康最主要的疾病之一，据统计，全球每年因癌症死亡人数有800万人左右。因此，对于抗癌药物的研究显得尤为重要。

沙利度胺，化学名为二氧代哌淀邻苯二甲酰亚胺，是1953年瑞士诺华制药研制幵发一种新型的抗菌药物， 1960年医生们发现沙利度胺对灵长类动物具有强的致畸作用，为了寻找一种无致畸性的药物，来那度胺应运而生。来那度胺( lenalidomide)，商品名为revlimid，化学名为3-(4- 氨基-1,3- 二氢-1- 氧代-2H- 异吲哚-2- 基)-2,6-哌啶二酮，是由美国Celgene 公司研发的新型免疫调节剂来那度胺作为沙利度胺新一代的衍生物，目前并没有发现其具有致畸变的毒性，其药效也比沙利度胺强约100倍。来那度胺对细胞内多种生物途径都有影响。Celgene公司在进行本品的血液学和肿瘤学治疗作用评估，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤。2006年，美国食品药物管理局批准来那度胺为治疗复发性或难治疗的多发性骨髓瘤的新型抗肿瘤药物，临床主要用于治疗5q缺失（第5对染色体长臂的间隙基因缺失）的骨髓增生异常综合征(MDS) 亚型及多发性骨髓瘤。

来那度胺的合成始于2006年，由于在骨髓肿瘤方面的疗效，使其具有广阔的市场前景，是近几年药物合成领域的一个热点，因此来那度胺及其中间体的合成及研究是近几年来药物研究方面的热点。2-溴甲基3-硝基苯甲酸甲酯和3-氨基-2,6哌啶二酮是来那度胺合成的两个中间体，也是研究较多的两个中间体。目前国内外研究合成来那度胺的过程都是通过这两个中间体合成的。只是合成两个中间体的路线和工艺较有不同，产率高低也不相同。而两个中间体的合成，一般以2-甲基-3-硝基苯甲酸和L-谷氨酰胺为起始物合成的。但是通过查阅大量文献，以2-甲基-3-硝基苯甲酸和L-谷氨酰胺为起始物合成2-溴甲基3-硝基苯甲酸甲酯和3-氨基-2,6哌啶二酮这两个中间体以及通过这两个中间体合成来那度胺的过程中，有反应条件较为困难；反应过程所用器材会对人体造成伤害；反映过程可能会产生有毒物质，或试剂处理困难；各部反应或总反应收率低等问题。因此，提出一种新的合成来那度胺的中间体4-氨基异吲哚啉-1-酮，通过改善反应各步的条件，以4-硝基邻苯二甲酰亚胺为起始物反应合成4-氨基异吲哚啉-1-酮。

2. 研究的基本内容与方案

基本内容：

1) 3-硝基邻苯二甲酰亚胺为原料在室温下ch2cl2溶剂中被nabh4和meoh（甲醇）还原成3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮，并对产物尽量定性及定量分析，计算合成率和纯度。

2) 3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮在室温下ch2cl2溶剂中与et3sih和tfa反应，生成4-硝基异吲哚啉-1-酮，观察颜色变化并对产物进行分析测定。

3) 4-硝基异吲哚啉-1-酮在etoh（乙醇溶剂）中与zn/conc.hcl反应，硝基还原成氨基，合成4-氨基异吲哚啉-1-酮中间体，观察反应过程中的溶液变化，并对合成的中间体进行称重测量，分离分析。

3. 研究计划与安排

第1-2周：查阅相关文献，准备开题资料；

第3-4周：完成开题报告，完成与选题有关的英文文献翻译，准备实验用品及耗材；

第4-5周：完成3-羟基-4-硝基异吲哚啉-1-酮的合成和分析；

第6-7周：用上一步的产物合成4-硝基异吲哚啉-1-酮，并对其反应过程及结果进行分析研究；

4. 参考文献（12篇以上）

[1] 张更真. 来那度胺中间体的水相合成[j]. 武汉工程大学学报. 2012(05)

[2] 卜龙. 来那度胺及其中间体的合成研究[d]. 南京理工大学 2013

[3] 刘坤,董缙,孙菁,储昭兴,何书英,徐云根. 来那度胺及其氨基糖偶联物的合成及抗肿瘤血管生成活性[j]. 中国药科大学学报. 2012(06)

[4] 吴晗,唐玫,张爱英,刘增路,毛振民. 来那度胺的合成 [j]. 中国医药工业杂志. 2010(03)